Headley fik sin skuespildebut i et afsnit af NBC-sitcomen The Cosby Show i 1985. Headley optrådte senere i Miami Vice, Quantum Leap og Matlock. I 1988 fik hun en hovedrolle over for Eddie Murphy i den romantiske komedie Coming to America. Filmen blev en succes i biografen og indtjente på verdensplan i alt 288.752.301 dollars. Året efter havde Headley en hovedrolle ved siden af Louis Gossett, Jr. i den kortvarige ABC-dramaserie Gideon Oliver. Senere samme år spillede hun med i tv-filmserien Kojak. I 1991 blev Headley en del af rollelisten i ABC’s dagsavis, All My Children, hvor hun spillede politibetjenten Mimi Reed. Ved den 25. NAACP Image Awards modtog hun en nominering til NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Daytime Drama Series, men tabte til Victoria Rowell. Hun var fastansat i All My Children fra 1991 til 1994 og vendte tilbage til serien i 1995 og 2005. Efter at have forladt serien medvirkede hun som gæstestjerne i New York Undercover, Walker, Texas Ranger og Cosby. I 1996 havde hun en birolle i komedie-dramafilmen The Preacher’s Wife instrueret af Penny Marshall. I 1997 fik Headley en hovedrolle i den kortlivede FOX-dramaserie 413 Hope St. ved siden af Richard Roundtree. Serien blev aflyst efter kun ti afsnit, men Headley modtog en nominering til NAACP Image Award for Outstanding Actress in a Drama Series for sin præstation.
I begyndelsen af 2000’erne vendte Headley tilbage til dag-tv og spillede tilbagevendende roller i Guiding Light (2001-2002) og The Bold and the Beautiful (2004-2005). I 2004 spillede hun Mack Johnsons (portrætteret af Steve Harvey) kone Jacqueline i komediefilmen Johnson Family Vacation. I 2007 medvirkede hun i komedie-dramafilmen Towelhead. Hun havde også gæstespillerroller i Veronica Mars, House, Castle og Switched at Birth. I 2014 sluttede hun sig til castet af Oprah Winfrey Network primetime-sæbeoperaen The Haves and the Have Nots skabt af Tyler Perry, hvor hun spillede distriktsadvokat Jennifer Sallison. Hun blev forfremmet til fastansat fra fjerde sæson. I 2019 havde hun en tilbagevendende rolle i On Becoming a God i Central Florida. Headley genoptog sin rolle som Lisa McDowell fra Coming to America i efterfølgeren Coming 2 America i 2021.