Diskussion
Den bekymring, som blev skabt af rapporten fra 1992, der antydede, at intramuskulært K-vitamin kunne være forbundet med en større forekomst af leukæmi hos børn,7 har skabt stor usikkerhed. Chief Medical Officer kom ikke med nogen specifik anbefaling8 , selv om der i tidligere rapporter fra ministeriet var blevet givet vejledning om neonatale vitaminbehov.9 Den tidligere British Paediatric Association besluttede at anbefale brugen af et godkendt produkt ad en ikke-licenseret vej (intramuskulært præparat gennem munden),10 men Health Visitors’ Association udtrykte efter juridisk rådgivning modvilje mod at støtte et sådant skridt,11 mens Roche (det involverede lægemiddelfirma) ikke ansøgte om licens til at bruge den orale formulering, som de havde til salg i Europa, til brug i Storbritannien. Sundhedsministeriet kunne have udviklet et kosttilskud (svarende til de ikke-kommercielle multivitamindråber, der har været tilgængelige på børnesundhedsklinikkerne for at forebygge rakitis siden 1940)1213 , men gjorde det ikke. Roche har siden fået licens til et nyt, koncentreret og dyrere micellært produkt, der er egnet til intravenøs, intramuskulær eller oral brug14 , men der er endnu ikke foretaget nogen god, storstilet, befolkningsbaseret undersøgelse af dette produkts evne til at forebygge sen vitamin K-mangelblødning, og produktet har kun licens til oral brug til spædbørn, der er 36 uger eller mere henne i svangerskabet.
Fem replikationer af case control-undersøgelsen fra 1992, der tyder på, at intramuskulær profylakse kan være kræftfremkaldende,7 er siden udkommet, men situationen er stadig uklar,15 og at sige, at der ikke er noget bevis for en sammenhæng, er ikke det samme som at bevise, at der ikke findes nogen sammenhæng. Selv om ingen af de nye undersøgelser isoleret set har vist en forskel i forekomsten af leukæmi hos børn, der er stor nok til at være signifikant, var andelen, der senere udviklede leukæmi, højere blandt dem, der fik intramuskulært K-vitamin ved fødslen, i alle de undersøgelser, hvor tilfælde og kontroller blev matchet med hensyn til både fødselsdato og -sted. Den anonyme ekspertarbejdsgruppe, der blev indkaldt af sundhedsministeriet, Lægemiddelstyrelsen og Udvalget for Lægemiddelsikkerhed i oktober 1997, konkluderede, at “resultaterne af epidemiologiske undersøgelser, hvoraf nogle tyder på muligheden af en øget risiko, er inkonsistente “16 , men det er ikke sådan, mange vil fortolke dataene. Faktisk tyder de alle på en øget risiko (fig. 1), og størrelsen af den foreslåede stigning er bemærkelsesværdigt konsistent.
Der blev desværre aldrig forsøgt noget randomiseret forsøg, før universel profylakse blev almindeligt udbredt. Hospitaler med en historie med selektiv profylakse var normalt rettet mod spædbørn med en operativ fødsel (ud fra den tvivlsomme antagelse, at det var de spædbørn, der var mest udsat for “fødselstraumer”).21 Som følge heraf er det umuligt at sige, om den tilsyneladende stigning på 20-50 % i forekomsten af senere leukæmi faktisk skyldtes den behandling, der blev givet ved fødslen, eller om en anden faktor, der gjorde disse spædbørn mere udsatte for en operativ fødsel, også gjorde dem mere udsatte for at udvikle leukæmi senere i barndommen.20
Den fortsatte usikkerhed vil være vanskelig at løse: destruktion af journalnotater gør det stadig vanskeligere at få oplysninger om tidligere praksis,61820 og kun få babyer, der fødes nu, undgår en eller anden form for profylakse.3 Da kræft i barndommen er relativt almindeligt, mens livstruende K-vitaminmangelblødninger nu er meget sjældne, kan selv en stigning på 10 % i forekomsten af kræft i barndommen, hvis den var årsagssammenhængende, resultere i, at en politik med universel intramuskulær profylakse gør mere skade end gavn.20 Det ville være nødvendigt med et randomiseret forsøg for at besvare dette spørgsmål utvetydigt, men for at udelukke en forskel på 10 % i forekomsten af efterfølgende kræft, skulle det være meget stort. Mange klinikere ville derfor støtte en politik med oral profylakse, hvis man kunne finde en ordning, der afskaffer sen symptomatisk mangel lige så effektivt som den længe etablerede politik med at give alle spædbørn intramuskulært K-vitamin ved fødslen.
De, der først indførte rutinemæssig profylakse for 60 år siden, gav K-vitamin gennem munden.22 Denne vej blev også støttet af American Academy of Pediatrics23 og tilskyndet af dem, der mente, at ingen ønsker en indsprøjtning på deres fødselsdag!24 Det ser faktisk ud til, at intramuskulær behandling kun blev normen i Det Forenede Kongerige og Nordamerika, fordi ingen kommerciel virksomhed gjorde et oralt produkt tilgængeligt. Undersøgelser har imidlertid nu vist, at selv om en enkelt oral dosis på 1 mg af standardpræparatet ved fødslen er nok til at forebygge symptomatisk mangel i de første to uger af livet, er det kun i ringe grad med til at reducere forekomsten af efterfølgende blødninger som følge af K-vitaminmangel (fig. 2). Sen blødning reduceres ved tre 1 mg-doser, men ses stadig selv hos nogle spædbørn uden leversygdom. Fire doser med god afstand til hinanden ophævede al symptomatisk mangel hos raske spædbørn i den foreliggende undersøgelse, men var ikke tilstrækkeligt for spædbørn med uerkendt leversygdom. En ugentlig dosis synes at give fuldstændig beskyttelse.30 Den relative effektivitet af de forskellige politikker kan kun vurderes med begrænset præcision, fordi sen symptomatisk mangel kun ses hos babyer, der ammes, og andelen, der ammes, var ikke den samme i hver undersøgelse.
Incidens af sen blødning ved vitamin K-mangel i forskellige befolkningsundersøgelser, eksklusive tilfælde, hvor blødning opstod, fordi der ikke blev givet profylaktisk vitamin K, som anbefalet, med 95 % KI. Konakion blev anvendt i alle undersøgelser undtagen den schweiziske undersøgelse fra 1995, hvor Konakion MM blev anvendt, og den aktuelle undersøgelse, hvor Orakay blev anvendt. Et lille, men dårligt defineret mindretal af “syge” spædbørn fik intramuskulær profylakse i alle undersøgelser af oral profylakse i flere doser.
Givelse af en beskeden oral dosis med regelmæssige mellemrum synes mere effektiv end at give blot en eller to store doser før udskrivelsen – en observation, der er i overensstemmelse med forslaget om, at intramuskulær profylakse kan virke, ikke fordi den omgår dårlig intestinal optagelse (et problem, som det nye micellære produkt blev designet til at løse), men fordi den etablerer et langsomt frigivet “depot” af K-vitamin i muskelvævet.32 To orale doser på 2 mg af det nye micellære produkt på 2 mg er bestemt ikke nok til at fjerne al risiko for sen symptomatisk mangel3133 , selv om yderligere doser efter udskrivelsen kan opnå dette.34 Men fordi dette produkt absorberes bedre, når det indtages gennem munden35 , giver en dosis på 2 mg en forbigående maksimal serumkoncentration svarende til den, der er forbundet med 1 mg injektion, og ca. 100 gange plasmakoncentrationen for den voksne, der er tilstrækkelig med K-vitamin36 . Politikker, der kræver, at en sundhedsperson skal administrere hver dosis, har ikke altid fungeret godt i praksis,313738 men at overdrage ansvaret til forældrene fungerede godt i den foreliggende undersøgelse. Mens mødrene måske har overvurderet den konsekvens, hvormed de gav de yderligere orale doser som anbefalet, var de eneste sunde babyer, for hvem den nuværende regionale politik mislykkedes, de to babyer, hvor sundhedspersonale, snarere end forældrene, undlod at følge de lokale politiske retningslinjer.
Et lille dagligt tilskud har tiltrækningskraft og ville efterligne det, der sker for det flaskeernærede barn (fordi alle modermælkserstatninger er kunstigt beriget). Sen symptomatisk vitamin K-mangel ses ikke hos disse babyer, og der er ingen beviser for, at de har en øget risiko for kræft i barndommen.39 Desværre findes der i øjeblikket ingen lavdosisformulering i Det Forenede Kongerige. Daglig profylakse har fungeret godt i Nederlandene31 , men dosis på 25 μg synes ikke at være tilstrækkelig for nogle spædbørn med okkult leversygdom (fig. 2).40 Oral profylakse risikerer at blive miskrediteret41 , alene fordi dosis og, endnu vigtigere, dosishyppigheden endnu ikke er blevet optimeret. Moderens profylakse under amning udgør en alternativ, noget mere kompleks strategi.42-44
Sikkert er det, at hvis der skal være et reelt engagement i forebyggelse af K-vitaminmangelblødninger og i at tilbyde familierne et reelt valg, skal hospitalerne stille vedvarende oral profylakse til rådighed, og ligesom intramuskulær profylakse bør den også være gratis.