Se de seneste artikler

Abstract

Immunoglobulin D er et gammelt biologisk molekyle, som har udviklet sig og kan samarbejde funktionelt med Immunoglobulin M. Det udtrykkes på B-lymfocytter og udskilles i blodet. Det produceres som et monomer antistof i lighed med immunoglobulin G og har en halveringstid på mindre end 3 dage. IgD er involveret i forskellige immunrelaterede funktioner, herunder som “erstatning” i visse tilfælde for IgM eller IgA hos personer, der kan have mangler i en af disse antistofklasser.

Nøgleord

immunoglobulin, immunitet, celle, humoral, antistof

Introduktion

Immunoglobulin D (IgD eller gamma D) blev opdaget i begyndelsen af 1960’erne (1). Antistoffet har en molekylvægt på 185 kDa og udgør ca. 0,25 % af den samlede mængde af alle immunoglobuliner i det menneskelige serum . IgD menes at have en fjern evolutionær historie, da det er forbundet med arter, der besidder adaptive immunresponser. De ældste af disse er visse arter af bruskfisk, som fandtes for 500 millioner år siden . Det er på et tidspunkt i udviklingshistorien, hvor man mener, at nogle af de første hvirveldyr med kæber opstod. Teorien går ud på, at IgD har været strukturelt og sandsynligvis også funktionelt uændret siden da. IgD udtrykkes på B-lymfocytter, når de forlader knoglemarven som umodne celler. Når B-lymfocytterne bliver modne, udtrykker de både IgM og IgD . IgD kan spille en rolle i allergiske reaktioner, da det kan binde sig til både basofiler og mastceller. Disse celletyper har en fælles oprindelse i knoglemarven, men differentierer sig ad lidt forskellige veje . Alle disse observationer fører til den konklusion, at IgD i det mindste delvist er en form for overvågning, som er af gammel oprindelse, da den er placeret på steder, hvor antigenet trænger ind i slimhinden.

Struktur

IgD findes i serum i relativt lave niveauer, ca. 30 mikrogram/mL . Strukturen ligner IgG og IgE. Den er sammensat af to tunge og to lette kæder, der holdes sammen af di-sulfidbindinger. IgD har et hængselområde, der skærer FAB- og FC-regionen af det intakte molekyle, og har en molekylvægt på ca. 185 kDa. Di-sulfidbindingerne er relativt varmelabile og er modtagelige over for proteaser. IgD har et fleksibelt sted at komplementere og kan fungere som erstatning i tilfælde af IgM-defekter . B-lymfocytter kan udtrykke IgD ved alternativ RNA-splejsning og kombinationer af klasseskift. Sidstnævnte forekommer kun hos højere dyr og fører til en diversificering af IgD. IgD har en H-region, der består af en aminoterminal region med en tilstrømning af threonin- og alaninrester. Den har også 3 C-domæner. De C-terminale regioner er rige på arginin og glutamat. Disse er modificeret ved O-glykosylering for at binde IgD-receptoren på T-lymfocytter. H-regionerne af humant IgD interagerer med heparin og associerede proteoglykaner, som udtrykkes på basofile og mastceller, hvilket indikerer en fælles oprindelse .

IgD-funktion og klinisk betydning

Som nævnt findes IgD i humane (og andre dyresera) i relativt lave niveauer, den rolle, det spiller, er specialiseret og er ofte i samspil med celler, specielt på overfladen. IgD kan også cirkulere, men ikke i rigelige mængder, og denne cirkulation synes at være lokaliseret. Som en del af interaktionsfunktionen på celleoverfladen fungerer IgD som et B-lymfocyt-aktiveringssignal. Når B-celler aktiveres, producerer de specifikke antistoffer som reaktion på et antigen. Som en del af den ballet, der er forholdet mellem IgD og IgM, udtrykkes IgM udelukkende af ikke-aktiverede eller umodne B-lymfocytter, hvilket betyder, at IgM normalt udtrykkes indtil modningen af en organisme. Når B-lymfocytterne forlader knoglemarven, hvor de er “født”, begynder IgD at blive udtrykt. Når B-lymfocytten når modenhed, vil den udtrykke begge antistoftyper, men med IgM som dominerende type.

Cirkulerende IgD stammer sandsynligvis fra et skift fra IgM til IgD i svælgeområderne . En vigtig funktion af sekretet IgD synes at være i immuniteten i de øvre luftveje. Der er tegn på, at hos personer med mangel på enten IgM eller IgA er IgD-niveauet forhøjet, hvis et af disse immunoglobuliner ikke er i normale koncentrationer. Det er blevet observeret, at IgA-manglende patienter med kroniske infektioner i de øvre luftveje vil vise en stigning i IgD-plasmaceller i næsen. Endvidere viser patienter, der er udsat for respiratoriske patogener som f.eks. røde hunde eller Mycobacterium tuberculosis, en stigning i IgD i serum. Som nævnt ovenfor er IgD sjældent forekommende i milten eller tarmen. Det er dog mere hyppigt forekommende i tonsillernes slimhinde. Disse plasmaceller kan komme ind i kredsløbssystemet, hvor de koloniserer andre slimhinder.

Sekreteret IgD etablerer, ud over interaktioner med mikrober direkte via V-specifikke på selve antistoffet, direkte Fc-interaktioner med mastceller, basofile og monocytter. I tilfælde af basofiler fører dette til frigivelse af IL-4, som kan aktivere B-celler og dermed IgG-produktion . Den egentlige receptor er dog endnu ikke blevet identificeret.

IgD har evnen til at aktivere visse proinflammatoriske funktioner i immunsystemet som f.eks. feber, antibiotikaresistent inflammation (som kan være systemisk) og forhøjet IgD i serum. Disse er nogle af kendetegnene ved hyper IgD-syndromet, som skyldes substitutioner af mevalonatkinase. Forhøjede IgD-niveauer forårsager også periodisk feber aphthous stomatitis pharyngitis adenitis er en anden sygdom, som har periodisk feber kombineret med aseptisk slimhindebetændelse. IgD-armerede basofiler er til stede i slimhinden. Selv om det ikke er klart, hvad patogenesen for dette syndrom er, er det klart, at uhæmmede, IgD-niveauer er forbundet med det .

1. Rogentine GN Jr, Rowe DS, Bradley J, Waldmann TA, Fahey JL (1966) Metabolism of human immunoglobulin D. J Clin Investig 45: 1467-1478.
2. Ohta Y, Flajnik M (2006) IgD ligesom IgM er en primordial immunoglobulinklasse, der er foreviget i de fleste hvirveldyr med kæber. PNAS 103: 10723-10728.
3. Übelhart R, Hug E, Bach MP, Wossning T, Dühren-von Minden M, et al. (2015) Responsiveness of B cells is regulated by the hinge region of IgD. Nat Immunol 16: 534-543.
4. Schatz DG, Ji Y (2011) Recombination centers and the orchestration of V9D0J recombination. Nature reviews Immunology 11: 251-263.
5. Gutzeit C, Chen K, Cerutti A (2018) The enigmatic function of IgD: some answers at last. Eur J Immunol 48: 1101-1113.
6. Preud’homme JL, Petit I, Barra A, Morel F, Lecron JC, et al. (2000) Structural and functional properties of membrane and secreted IgD. Mol Immunol 37: 871-887.
7. Swenson CD, Patel T, Parekh RB, Tamma SM, Coico RF, et al. (1998) Human T cell IgD receptorer reagerer med O-glykaner på både human IgD og IgA1. Euro J Immunol 28: 2366-2372.
8. Chen K, Xu W, Wilson M, He B, Miller NW, et al. (2009) Immunoglobulin D forbedrer immunovervågningen ved at aktivere antimikrobielle proinflammatoriske og B-celle-stimulerende programmer i basofiler. Nat Immunol 10: 889-898.
9. Vladutiu A (2000) Immunoglobulin D. Egenskaber, måling og klinisk relevans. Clin Diagn Lab Immunol 7: 131-140.
10. Brandtzaeg P, Bjerke K, Kett K, Kvale D, Rognum TO, et al. (1987) Production and secretion of immunoglobulins in the gastrointestinal track. Ann Allergy 59: 21-39.
11. Denzel A, Maus UA, Gomez MR, Moll C, Niedermeier M, et al. (2008) Basofiler forbedrer immunologiske hukommelsesresponser. Nature Immunol 9: 733-742.
12. Rigante D, Capoluongo E, Bertoni B, Ansuini V, Chiaretti A, et al. (2007) First report of macrophage activation syndrome in hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum 56: 658-661.