Den franske invasion af Spanien i 1808 forårsagede et udbrud af loyalitet over for kongen og landet og vakte stor bekymring for kirken. Den dybe granadinske ængstelse over rigets skæbne og de modstridende handlinger, som koloniens og halvøens undersåtter forsøgte at gennemføre i forbindelse med kontrollen med regeringen under den spanske kong Ferdinand VII’s fangenskab, førte til stridigheder i Ny Granada og til erklæringer om uafhængighed. I 1810 smed de underordnede jurisdiktioner i Ny Granada deres spanske embedsmænd ud, undtagen i Santa Marta, Ríohacha og det, der i dag er Panama og Ecuador. Oprøret i Bogotá den 20. juli 1810 fejres som uafhængighedsdagen i Colombia, selv om disse nye regeringer svor troskab til Ferdinand VII og først begyndte at erklære uafhængighed i 1811. Idealister og ambitiøse provinsledere ønskede føderation. Kreolske ledere forsøgte at centralisere autoriteten over de nye regeringer. Der fulgte en række borgerkrige, som gjorde det lettere for Spanien at generobre de forenede provinser i Ny Granada mellem 1814 og 1816. En rest af de republikanske styrker flygtede til llanos i Casanare, hvor de reorganiserede sig under Francisco de Paula Santander, en colombiansk general, der forblev en fremtrædende skikkelse i granadinsk politik indtil sin død i 1840.
En eventuel resterende loyalitet over for kronen blev fremmedgjort af de europæiske og partisantroppers straffende vilkårlige opførsel, hvis handlinger gav gyldighed til det angreb på den spanske civilisation, der begyndte sidst i 1810 og fortsatte gennem det 19. århundrede. Oprørsstyrkerne i Casanare sluttede sig til Simón Bolívars styrker i Orinocobækkenet i Venezuela. I 1819 var forberedelserne til en regulær regering afsluttet, og et forfatningsmæssigt konvent mødtes i Angostura (nu Ciudad Bolívar, Venezuela) med delegerede fra Casanare og nogle venezuelanske provinser. Samme år invaderede Bolívar Colombia og besejrede afgørende de spanske styrker den 7. august ved Boyacá. Derefter fulgte det afgørende slag ved Carabobo, Venezuela, i 1821 og slaget ved Pichincha, Ecuador, i 1822. Opgørsoperationerne blev afsluttet i 1823, mens Bolívar førte sine styrker videre til Peru.
Kongressen i Angostura lagde grunden til dannelsen af Republikken Colombia (1819-30), som generelt blev kendt som Gran Colombia, fordi den omfattede det, der nu er de separate lande Colombia, Panama, Venezuela og Ecuador. Republikken blev endeligt organiseret af kongressen i Cúcuta i 1821. Inden da var regeringen meget militær og hierarkisk organiseret, hvor regionale vicepræsidenter udøvede direkte magt, mens præsident Bolívar var på valgkampagne. Republikken blev organiseret som en centraliseret repræsentativ regering og beholdt Bolívar som præsident og den fungerende præsident Santander som vicepræsident.
Encyclopædia Britannica, Inc.
Gran Colombia havde en kort, viril tilværelse under krigen. Efterfølgende civil og militær rivalisering om offentlige embeder og regional jalousi førte i 1826 til et oprør i Venezuela under ledelse af general José Antonio Páez. Bolívar vendte tilbage fra Peru for at genoprette enheden, men opnåede kun anerkendelse af sin personlige autoritet. Efterhånden som utilfredsheden bredte sig, blev det klart, at ingen gruppe elskede republikken nok til at kæmpe for dens eksistens. I 1829 havde Bolívar inddelt landet i fire jurisdiktioner under venezuelanske generaler med civil og militær myndighed. I mellemtiden var det ikke lykkedes konventet i Ocaña at reorganisere republikken, og Bolívars korte diktatur (1828-30) havde ikke større succes. Bolívar indkaldte derefter konventet af 1830, som udarbejdede en forfatning, der kun blev respekteret i Ny Granada (navnet henviste dengang kun til Colombia med Isthmus of Panama). Under dette konvent trådte Bolívar tilbage og rejste til den nordlige kyst, hvor han døde nær Santa Marta den 17. december 1830. På det tidspunkt havde Venezuela og Ecuador løsrevet sig fra Gran Colombia. Ny Granada, et land med 1,5 millioner indbyggere i 1835, blev overladt til sig selv.
Robert Louis Gilmore