Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licensee Herbert Publications Ltd.

Dette er en Open Access artikel distribueret under betingelserne i Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat at det originale værk er korrekt citeret.

Indledning

Den seneste udvikling inden for mikrobiologi, infektologi og andre videnskaber fører til forståelse af, at vores syn på den biologiske betydning af interaktionen mellem infektiøse mikroorganismer og modtagelige værtsarter bør revideres. Vi betragter sædvanligvis mikrober som vores fjender, hvilket kun er naturligt, da de forårsager sygdomme, hvoraf nogle er dødelige. Dette betragtes ofte som kamp for tilværelsen i henhold til Darwins evolutionsteori.

For det første talte Darwin imidlertid om den konkurrerende “kamp for tilværelsen” i metaforisk forstand og mente ikke, at konkurrenterne påfører hinanden direkte skade. Han talte om, at organismer erhverver sig evolutionære nyskabelser, der gør det muligt for dem at undslippe konkurrencen og indtage en ledig økologisk niche (hvis vi må bruge det moderne udtryk).

For det andet kan mikroorganismer på ingen måde kaldes konkurrenter til metazoer, da deres behov er for forskellige.

For det tredje og vigtigste har mikroorganismer ingen biologisk grund til at være patogene: de lever af næringsstoffer, der findes i værtens krop, men de dør, hvis værten dør af sygdom. Derfor nedsætter patogenicitet endog mikroorganismernes fitness og kan ikke være en evolutionært bestemt karakter.

Underopdelingen af mikrofloraer i “normale” og “patogene” er ikke baseret på noget objektivt kriterium. Ikke kun “patogene”, men også “normale” mikroorganismer kan udvise patogenicitet, hvilket gentagne gange er blevet konstateret både i det forrige århundrede og i dag .

Samtidig er sund transport mere karakteristisk for “normale” mikroorganismer end patogenicitet. Desuden findes der stadig oftere sund transport af infektiøse patogene bakterier. Ifølge nogle forfattere er sund eller asymptomatisk bæreevne af smitsomme mikroorganismer hyppigere end smitsomme sygdomme . Ifølge konceptet om aktiv modtagelighed er netop sund transport det normale forhold mellem infektiøse mikroorganismer og modtagelige arter. F.eks. lever tusindvis af raske bærere af kolera-patogenet uskadte i Indien . Sunde smittebærere af tuberkulose-, tyfus-, gonoré-, syfilis- og pestpatogener er heller ikke sjældne. Generelt ligner patogenicitet mere en undtagelse end en regel. Derfor kan patogenicitet ikke tjene som et kriterium for klassificering af mikroorganismer, og det kan heller ikke være et fordelagtigt træk, som de har udviklet i løbet af evolutionen. Infektionsevne er i dette tilfælde et strengere klassifikationskriterium, fordi infektionsevne i modsætning til patogenicitet bestemmes af artsspecifikke egenskaber hos både mikroorganismer og modtagelige arter.

Chroniske infektioner og infektionsevne
Chroniske infektioner er et stort problem for folkesundheden. Vanskelighederne ved at kontrollere dem ville have været lettere at forstå, hvis mikroorganismer fra kroniske foci havde udvist en høj antibiotikaresistens, eller hvis immundefekter uvægerligt var blevet fundet hos patienter med kroniske infektioner. Der er imidlertid mange tilfælde af kroniske infektioner, hvor patogenerne er følsomme over for antibiotika, og hvor immunsystemet er normalt.

Det er rigtigt, at der også ofte er fundet antibiotikaresistente bakterier i kroniske infektionshuse; desuden er den beskyttende virkning af biofilm, der er karakteristisk for kroniske infektioner, velkendt. Dette kan forklare, hvorfor kroniske infektioner er vanskelige at behandle, men ikke hvorfor deres primære foci dannes i værtskroppen. Nogle infektionssygdomme (syfilis, frambesia, pinta disease, ozena, rhinoscleroma, spedalskhed, tuberkulose, mykobakterier osv, de er kroniske fra starten hos alle patienter, uanset om deres patogener er resistente over for antimikrobielle midler.

Der vil sandsynligvis blive mere klart, hvad der er årsagen til kroniske infektioner og deres resistens over for behandling, hvis vi forsøger at sætte dannelsen af deres foci i forbindelse med den primære årsag til infektivitet i form af begrebet aktiv modtagelighed.

Bemærk, at infektioner, hvis patogener er ikke-smitsomme, dvs, ikke overføres fra menneske til menneske (f.eks. stivkrampe, botulisme og gasgangræn) aldrig antager en kronisk form. Med andre ord er det kun smitsomme mikroorganismer, der forårsager kroniske infektioner. Den normale mikroflora er den mest smitsomme: alle repræsentanter for en given art smittes med den kort efter fødslen, fordi den er permanent nødvendig for værten.

Derfor synes det at være afgørende for forståelsen af kroniske infektioner at fastslå årsagen til smittefaren.

I denne henseende er det af særlig interesse, at der findes naturlige foci af kronisk infektion dannet af infektiøs normal mikroflora i raske menneskers og dyrs kroppe. Det er indlysende, at den normale mikroflora er infektiøs og smitsom og kronisk persisterer i værtskroppen, fordi den er nødvendig for værten: “normale” mikroorganismer er involveret i fordøjelsen af fødevarer, herunder spaltning af proteiner og kulhydrater, samt absorption af næringsstoffer og syntese af vitaminer. Den normale mikroflora stimulerer immuniteten og styrer dens beskyttende aktivitet mod patogene bakterier. Den undertrykker også direkte reproduktionen af visse patogene mikroorganismer. Netop disse nyttige mikroorganismer danner naturlige foci af kroniske ikke-patogene infektioner. Disse og andre nyttige funktioner gør det nødvendigt, at værtskroppen er kronisk inficeret med den normale mikroflora.

Det er således ikke sådan, at “mikroberne inficerer os”, men snarere at vi “inficerer os selv” med vores normale mikroflora lige efter fødslen, hvilket jeg betegner som aktiv modtagelighed . Dens smitsomhed er vores nødvendighed. Så mikroorganismernes smitsomhed og infektivitet er i det væsentlige værtskroppens evne til at tiltrække den mikroflora, som den har brug for, snarere end en egenskab ved mikroorganismerne selv.

Prionernes smitsomhed er et indirekte, men vigtigt bevis for, at værtskroppen spiller en aktiv rolle i forbindelse med infektion. Mens man almindeligvis mener, at patogene mikroorganismer tvinger sig ind i værtskroppen “for at kæmpe for livet”, hvilket kunne forklare deres infektionsevne og smittefarlighed, er prioner ikke organismer, og denne forklaring på smittefarlighed kan ikke anvendes på dem. Prioner er blot proteinmolekyler, hvis “egnethed” er egnethed til at fungere snarere end tilpasning til at overleve. Prioners smitteevne og modtagelighed for dem kan kun forklares ved, at prioner er aktivt involveret i værtens stofskifte på værtens eget “initiativ”. Patologiske prioner (PrPsc) er isoformer af normale intracellulære proteinprioner (PrPc); dvs. at PrPsc og PrPc ligner hinanden meget . Derfor inddrager en makroorganisme aktivt patologiske prioner sammen med normale prioner i sit stofskifte.

Spørgsmålet om smitsomhed medfører et vigtigt spørgsmål: Hvad er den grundlæggende forskel mellem en “normal” mikroflora og “patogene” mikroorganismer? Der er naturligvis ikke nogen væsentlig forskel mellem dem: begge er infektiøse, og begge kan være patogener af smitsomme sygdomme eller alternativt blot persistere i en sund bærer. Kronisk infektion og epidemier er også karakteristiske for både “normale” og “patogene” infektiøse mikrofloraer. Faktisk er den største “epidemi”, som aldrig vil ophøre, forårsaget af den normale mikroflora. Da kronisering af infektionen med den “normale” mikroflora skyldes dens permanente nødvendighed for værten, er det, i betragtning af den væsentlige lighed mellem den normale og den patogene mikroflora, tænkeligt, at der også dannes kroniske patogene infektionsfomer, fordi værten har brug for dem.

Denne antagelse kan ved første øjekast virke absurd. Hvilken fordel kunne man forvente af mikrober, der forårsager sygdom? Men for det første forårsager “normale” mikroorganismer også sommetider sygdomme, og for det andet forårsager “patogene” mikroorganismer ikke altid sygdomme og kan være nyttige for en sund bærer. Faktisk er der et voksende antal beviser for, at mange infektiøse, smitsomme “patogene” mikroorganismer er nyttige under betingelser for sund eller asymptomatisk bæreevne.

Det antages, at endogene retrovirus var almindelige eksogene virus i den evolutionære fortid, og de forårsagede ofte sygdomsudbrud hos modtagelige arter. I dag udgør disse vira, eller nærmere bestemt deres gener, en betydelig del af menneskers, dyrs og planters genomer, hvor de fungerer som transposable elementer.

Der er tegn på, at retrovirale gener i tobaksgenomet deltager i det antivirale forsvar. Tab eller dysfunktion af nogle gener fra endogene retrovirusser, der udtrykkes i fåreplacentaen, forstyrrer dannelsen af placentaen og fører til abort. Det skal bemærkes, at dysfunktion, snarere end funktion, af endogene retrovirusgener fører til patologi. Det antages, at selve oprindelsen af placenta-pattedyr er et resultat af samudvikling af dyr og retrovirus .

Mycobakterier, lymfocytær choriomeningitisvirus, filarier og schistosomer har vist sig at forebygge diabetes mellitus hos indavlede mus . Ekstrakter fra streptokokker og klebsiellae injiceret sammen med Freund’s komplette adjuvans har en lignende beskyttende virkning . Mycobakterier kan forebygge autoimmun encephalomyelitis hos forsøgsdyr .Disse og lignende data har ført til hygiejnehypotesen, som sætter den nyligt stigende forekomst af ikke-infektiøse (allergiske, autoimmune og visse andre) somatiske sygdomme i forbindelse med overanvendelse af hygiejneforanstaltninger med det formål at udrydde mikroorganismer i vores nære omgivelser næsten fuldstændigt . Nylige undersøgelser af Alzheimers sygdom har givet afgørende beviser for dette koncept. Det har vist sig, at faldet i den mikrobielle belastning hænger sammen med stigningen i Alzheimers sygdomsforekomst.

Så kan alle infektiøse og smitsomme mikroorganismer, “normale” eller “patogene”, være både nyttige og skadelige. Da flercellede organismer er aktivt modtagelige for den normale mikroflora, fordi dens nyttige egenskaber er nødvendige for værten, til trods for at de samme mikroorganismer kan forårsage sygdomme, bør vi konkludere, at der også dannes kroniske foci af “patogene” mikroorganismer, fordi værten har brug for dem. Det er klart, at selv om et naturfænomen har skadelige aspekter, betyder det ikke, at det i bund og grund er skadeligt. Der er en voksende forståelse for, at eksistensen af smitsomme sygdomme ikke betyder, at smitsomme mikroorganismer er der for at gøre skade på modtagelige arter. Smitsomme mikroorganismer kan under forskellige betingelser enten udfylde nyttige funktioner i værtskroppen eller forårsage sygdom, som det er tilfældet med den normale mikroflora. Men netop nødvendigheden af deres nyttige funktioner for værten er afgørende for den aktive modtagelighed for mikroorganismer. Deres smittefarlighed snarere end deres patogenicitet er en artsspecifik karakter af både mikroorganismer og modtagelige værtsarter. Det forhold, at smitsomhed er en permanent integreret del af de interspecifikke relationer, viser, at den er evolutionær snarere end tilfældig og tyder på, at den er nødvendig for både mikroorganismerne og værten.

Smitsomhed er faktisk værtsorganets evne til at inddrage mikroorganismer i dets livsvigtige funktioner (aktiv modtagelighed), snarere end en egenskab hos mikroorganismerne. Der findes imidlertid også passiv modtagelighed, f.eks. menneskers førnævnte modtagelighed over for tetanus, botulisme og gasgangrænpatogener. Disse mikroorganismer trænger ved et uheld ind i menneskekroppen, som synes at være et godt næringsmedium for dem. For at opnå aktiv modtagelighed er et passende sæt af næringsstoffer i værtskroppen ikke nok; mange patogene bakterier vokser på næringsmedier fremstillet af væv fra dyr, hvor de aldrig forårsager sygdomme under naturlige forhold. F.eks. vokser koleravibrioner på oksebouillon, men kvæg får aldrig kolera. For at en vært kan blive modtagelig for mikroorganismer, kræves der en vis aktivitet fra værtskroppens side, dvs. at en mikroorganismes smittefarlighed er en direkte konsekvens af værtens aktive modtagelighed. Dette er grunden til, at ikke-smitsomme mikroorganismer ved et uheld kan inficere menneskekroppen, men ikke forårsage kroniske infektioner.

Der er tydelige undtagelser fra denne regel. F.eks. er uropatogene Escherichia coli (UPEC), som undertiden forårsager kroniske urinvejsinfektioner, ikke smitsom.

Dette kan forklares på følgende måde. Da smittefare først og fremmest er nødvendig for og bestemt af værten, overføres en infektion ikke, medmindre der er et aktivt modtageligt individ i det nære miljø. Det er imidlertid sandsynligt, at den aktive modtagelighed varierer både hos forskellige arter og hos forskellige individer inden for en art. Den interspecifikke variation kommer til udtryk ved, at forskellige arter har normale mikrofloraer af forskellig sammensætning. Den individuelle variation kan bestå i, at individer adskiller sig fra hinanden med hensyn til graden af aktiv modtagelighed, idet nogle af dem er praktisk talt uimodtagelige over for et givet patogen: selv under alvorlige epidemier bliver ikke alle personer, der er i nær kontakt med en patient, smittet. Den aktive modtagelighed kan også ændre sig i løbet af ontogenesen. Det er kendt, at børn under et år, hvis immunsystem stadig er umodent, sjældent får kolera . Disse betragtninger tyder på, at en befolkningsomfattende forøgelse af den aktive modtagelighed for visse mikroorganismer som følge af ændringer i miljøforholdene er en af de vigtigste forudsætninger for en epidemi.

Vi kan antage, at aktiv modtagelighed for UPEC forekommer i de menneskelige befolkninger, men at den er ret sjælden, fordi denne mikroorganisme kun er nødvendig for nogle mennesker med specifikke individuelle karakteristika. Hos nogle af dem forårsager UPEC kronisk infektion. Da populationsfrekvensen af UPEC-modtagelighed imidlertid er lav, overføres sygdommen næsten aldrig fra menneske til menneske; dvs. den er ikke smitsom.

Sammenfattende fører ovenstående betragtninger til den forståelse, at en patogen infektiøs mikrobe kan være både en “fjende” og en “ven”. Normalt tjener alle infektiøse mikroorganismer nyttige funktioner i værten, og det er derfor, de overhovedet er infektiøse. Forstyrrelser af disse normale, evolutionært bestemte interaktioner mellem infektiøse mikroorganismer og deres værter fører til infektionssygdomme.

Praktiske implikationer
Det er således den sandsynlige årsag til, at de sygdomme, som de forårsager, er så vanskelige at helbrede, at de er nødvendige for værtskroppen i form af kroniske infektionshuller. Selv hvis et naturligt kronisk infektionsfokus elimineres, vil værten “inficere sig selv” med de samme mikroorganismer igen, fordi den stadig har brug for dem. Dette kan eksemplificeres ved bakteriefri dyr, der er født og opdrættet under sterile forhold og uden den normale mikroflora. Når disse dyr overføres til det normale miljø, bliver de straks inficeret med de nødvendige mikroorganismer. Det er tænkeligt, at dette også er tilfældet ved behandling af kroniske infektioner: Hvis en antibakteriel behandling dræber alle mikroorganismer i et infektionsfokus (hvilket den sandsynligvis gør), vil patienten hurtigt blive smittet igen. Det er derfor, at kroniske infektioner ikke kan helbredes. Da vi ikke ved det, betragter vi denne fejlslagne antiinfektionsbehandling som et bevis på, at der af en eller anden grund ikke er nogen måde at behandle kroniske infektioner på. Ovenstående overvejelser giver os imidlertid mulighed for at foreslå andre behandlingsmetoder. Som nævnt ovenfor mener nogle forskere, at endogene retrovirus tidligere var almindelige eksogene virus i en fjern fortid. Da interaktioner med dem ofte resulterer i udbrud af virussygdomme, har evolutionen taget skridt til at inkludere de nødvendige gener fra disse vira i genomet hos de flercellede værter; disse gener kaldes nu endogene retrovirale gener. Hvad angår bakterier, har mange menneskelige gener tydelige ligheder med bakteriegener . På denne måde har den kloge natur “slået to fluer med ét smæk”: på den ene side har modtagelige arter fået det, de har brug for fra virus og bakterier, og på den anden side er disse arter sluppet af med den aktive modtagelighed over for disse mikroorganismer og dermed af de sygdomme, som de forårsager. Hvis det i teorien lykkedes os at integrere visse gener fra mikroorganismer, der danner et kronisk infektionsfokus, i patientens genom, ville den aktive modtagelighed for denne infektion teoretisk set forsvinde, og infektionsfokus kunne elimineres med standardantibiotikabehandling. Vi kunne måske endda undvære transgene manipulationer ved behandling af kroniske infektioner hos mennesker og dyr. Kroppen har i sidste ende brug for produkterne af visse mikrobielle gener i stedet for selve generne. Disse produkter kunne derfor isoleres og anvendes som lægemidler. Ansøgningen om patent på den nye metode til forebyggelse af infektionssygdomme er blevet offentliggjort af Verdensorganisationen for Intellektuel Ejendomsret; metoden er dog endnu ikke blevet udviklet eksperimentelt .

Konklusioner

Overstående betragtninger kunne forklare årsagerne til kroniske infektioner og vise nye tilgange til deres behandling ved at integrere visse mikrobielle gener i patientens genom eller ved at tilføre produkterne af disse gener til kroppen. I den nuværende medicinske situation, hvor antibiotikaresistens er meget udbredt, er det en vigtig opgave at finde nye metoder til behandling af infektionssygdomme. Den metode, der foreslås her, rejser imidlertid mange spørgsmål, som bør besvares, før den kan gennemføres i praksis. Hvilke nyttige funktioner har de kroniske foci af “patogene” mikrofloraer i værtskroppen? Hvorfor er generne fra moderne exogene patogener, i modsætning til generne fra endogene retrovirus, ikke blevet overført til genomet hos modtagelige arter? Hvilke faktorer fremmer omdannelsen af en sund transport til en smitsom sygdom? Hvilke mikrobielle gener skal integreres i værtsgenomet og i hvilke cellers genomer præcist? Hvordan skal vi gøre dette? Denne liste over ubesvarede spørgsmål er tilsyneladende langt fra komplet. Der er dog grund til at tro, at en koordineret forskning på ovennævnte områder i sidste ende vil gøre det muligt for os at håndtere infektionsprocesser, som på den ene side er nødvendige for de modtagelige arter, men som på den anden side kan forårsage sygdom, hvis de kommer ud af kontrol, på en fornuftig måde. Dette arbejde vil utvivlsomt kræve en stor indsats og deltagelse af mere end ét forskerhold. Jeg håber, at denne artikel vil være et skridt i retning af at finde potentielle deltagere i et sådant samarbejde, hvor vi både kan opnå grundlæggende viden og udvikle medicinske anvendelser.

Konkurrerende interesser

Forfatteren erklærer, at han ikke har nogen konkurrerende interesser.

Anerkendelse

Jeg er taknemmelig over for professor V.M. Boev, professor A.I. Smolyagin og V.L. Ushakov for deres hjælp ved udarbejdelsen af denne artikel.

Publikationshistorik

Redaktører: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, Indien.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saudi-Arabien.
Reception:
Received: 21-maj-2014 Endelig revideret: 22-juli-2014
Accepteret: 25-juli-2014 Offentliggjort: 08-aug-2014