Diskussion
Indvirkningen af brintproducenter og brintforbrugere (methanogener og sulfatreducerende bakterier), der ændrer tilgængeligheden af brint i den udåndede ånde, er ikke blevet overvejet eller evalueret i tilstrækkelig grad. Til gengæld har fortolkningen af LBT-resultater været baseret på et ufuldstændigt billede. Efterhånden som brintforbrugerne omdanner brint til metan og hydrogensulfid, falder mængden af H2, der er tilbage og kommer ind i kredsløbet og optræder i den udåndede ånde. Da kommercielt tilgængelige gaskromatografer kun måler H2 og CH4, kan den nuværende fremgangsmåde ved fortolkning af udåndingsgasresultater være mangelfuld, når kun en del af gasudvekslingen ses?
Hydrogenkoncentrationen steg i hele 3-h-perioden (fig. 1), mens H2S faldt kontinuerligt fra basislinjen (fig. 3) i samme periode. Da svovlbrinte omdannes fra brint, kunne man have forventet at se en proportional stigning i svovlbrinte i takt med at brinten stiger.3, 10 I betragtning af svovlbrintes meget giftige karakter kunne en sådan proportional stigning være skadelig for den menneskelige vært. Fraværet af en direkte, proportional sammenhæng mellem brint og svovlbrinte er således i overensstemmelse med den kendte eksistens af en effektiv værtsmekanisme til at fjerne og forhindre ophobning af denne gas gennem afgiftning.11 H2S er kendt for at blive afgiftet af colonslimhinden via oxidation,11, 12 af hepatocytter via oxidativ metabolisme,13 og af blodet via enzymet thiolmethyltransferase.14, 15 Yderligere afgiftningsmekanismer omfatter udstødning af tarmgas ved flatus og udskillelse af gasser via pulmonale og ikke-pulmonale veje, såsom huden.12, 15 Da brintkoncentrationen fortsætter med at stige i løbet af 3-h-perioden, mens svovlbrintekoncentrationen falder, er en mulig fortolkning, at sulfatreduktionen til omdannelse af brint til svovlbrinte er mættet, men at afgiftningen af svovlbrinte ikke er mættet. Denne forklaring ville forklare et kontinuerligt fald i koncentrationen af svovlbrinte, mens brintkoncentrationen stiger, og kunne forklare det bratte fald i den gennemsnitlige H2S-koncentration, der ses ved 90-minutters-mærket (fig. 3). Den konstaterede forskel i start- og slutmiddelkoncentrationer af H2S (tabel 2) tyder også på, at afgiftningsmekanismen ikke er mættet i løbet af de 3 timer.
Levitt rapporterede, at de fleste mikrobielle gasser, der produceres hos raske personer, stammer fra tyktarmen.16 Det har længe været forventet, at tiden til stigning af hydrogen i åndedrættet under LBT bør falde sammen med ankomsten af laktulose i tyktarmen (cecum). Dette har ført til anvendelse af LBT til måling af oroccecal transittid baseret på den idé, at stigningen i åndedrætsbrintkoncentrationen ville være timet til ankomsten af laktulose i cecum, hvor fermenteringen ville begynde, når det fermenterbare substrat mødes med kolonens mikrobielle samfund. Der er imidlertid mange resultater, der taler imod denne traditionelle fortolkning. F.eks. er der ofte en uforklarlig uoverensstemmelse mellem den formodede oroccecal transittid som målt ved “time-to-rise of breath hydrogen concentration” og den cecale ankomst af en radioaktiv sporstof.4 Disse observationer kunne have en alternativ fortolkning baseret på den dynamiske balance mellem hydrogenproduktion og forbrug ved methanogenese eller sulfatreduktion. Scintigrafisk cecal ankomst kunne indikere ankomsten af hovedet af lactulosebolus i cecum. Brint i åndedrættet ville dog først stige, når brintproduktionen har oversteget de brintforbrugende processer. Tidspunktet for stigningen af hydrogen i åndedrættet vil således altid være senere end scintigrafisk cecalindgang.
I en undersøgelse af Yu et al. blev orocecal scintigrafi sammenlignet med LBT-resultater; disse forfattere fandt, at i størstedelen af tilfældene skete tidspunktet for stigning af åndedrætsbrint efter cecal ankomst ved scintigrafi.17 Denne undersøgelse konkluderede, at LBT i betragtning af det tidsmæssige forhold mellem scintigrafi og åndedrætstest ikke var pålidelig til diagnosticering af SIBO.17 Denne uoverensstemmelse kunne forklares ved de brintforbrugende mikrobers arbejde. Da brintgas hurtigt opbruges af brintforbrugerne i methanogenese eller sulfatreduktion, kunne den “forsinkede” tid til stigning af brint i åndedrættet sammenlignet med scintigrafisk cecal ankomst forklares på følgende måde: Ved indgang i cecum fermenteres lactulose, og der produceres brint, men brint optræder ikke i det udåndede åndedræt, før de brintforbrugende veje er mættede. Denne dynamiske proces med energiudveksling er yderligere skjult for fortolkning, når der ikke måles svovlbrinte hos patienter, der er afhængige af sulfatreduktion som deres hydrogenforbrugende vej. Under scintigrafi måles slutpunktet for orocecal transittid som ankomsten af radionuklidmarkører til cecum.7, 9, 18, 19 I modsætning hertil afhænger tiden til stigning af hydrogen i åndedrættet både af det fermenterbare substrats kontakt med hydrogenproducerende mikrober og deres interaktion med hydrogenforbrugende mikrober langs med hele tarmkanalen. Der bør derfor være en forsinkelse mellem målingerne af brint i åndedrættet og ankomsten af radioaktivt sporstof i cecum og stigningen af brint i åndedrættet.17, 20-23 Der er ingen grund til, at scintigrafisk transit og LBT skal passe perfekt sammen med hensyn til timing. Der er behov for yderligere undersøgelser for at evaluere virkningerne af H2S i forhold til orocecal transittid i betragtning af de betydelige ændringer, der er konstateret i H2S-koncentrationen ved 90-minutters-mærket (fig. 3).
Ofte anvendes ved fortolkning af LBT udtrykket “hydrogen nonproducenter” for en hydrogenkoncentrationsprofil, der er en “flatline”.7, 18, 22, 24-28 Denne idé om, at nogle individer kan være hydrogen nonproducenter, er i modstrid med offentliggjorte undersøgelser, der beskriver den universelle inddragelse i den menneskelige tarmmikrobiota af Bacteroidetes, en stamme af hydrogenproducerende arter.3, 5 Ved evaluering af forsøgspersoner med et “flatlined” hydrogentidsforløb fandt vi samtidig tilstedeværelse af metan og hydrogensulfid i den udåndede ånde, hvilket tyder på, at hydrogen var blevet produceret som en indledende del af fermentering af mikrober, men at det blev fuldt ud omdannet til disse andre mikrobielle gasser (Fig. 4). Vores resultater understøtter, at brintforbrugere har relativt lave mætningspunkter og hurtigt når deres grænser. Det er først da, at brintgassen begynder at akkumulere og komme ind i kredsløbet, hvilket fører til, at den optræder i den udåndede ånde og registreres som en stigning i H2-koncentrationen i åndedrættet ved LBT. Hvis produktionen af brint ikke overstiger mætningstærsklen for brintforbrugernes brug af brint i løbet af en 3 timers LBT, kan der ifølge vores fortolkning ikke være nogen målbar brint, der når frem til den udåndede ånde, hvilket fører til en “flatline” brintprofil. Udåndingsprøver alene kan imidlertid ikke give et detaljeret indblik i de mætningspunkter, der indgår i gaskinetikken, men giver snarere målbare endelige gaskoncentrationer.
På nuværende tidspunkt anvendes en spidsbrintkoncentration på over 20 ppm ofte som et tærskelkriterium for at fastslå en unormal LBT. I henhold til denne anvendelse vil en fladbrinteprofil ikke blive betragtet som unormal. Baseret på energiudveksling med brintforbrugere behøver der imidlertid ikke altid at være en høj brintkoncentration til stede, selv i tilfælde af unormalt høj mikrobiel fermentering og unormalt høj brintproduktion, hvis brintforbrugskapaciteten overstiger brintproduktionens kapacitet. Det kan være nødvendigt at måle brint samtidig med metan og hydrogensulfid på LBT for at observere den energiudveksling, der er involveret i interaktionen mellem brintproducenter og brintforbrugere. En mangel på brintgas i den udåndede ånde bør ikke fortolkes som fravær af brintproduktion.
Et almindeligt mønster, der ses i LBT, er fænomenet dobbelt-top, hvor der er to forskellige stignings- og faldmønstre for brintkoncentrationen i åndedrættet, hvor den første stigning repræsenterer fermentering i tyndtarmen og den anden stigning repræsenterer fermentering i tyktarmen.29 Dette mønster er blevet brugt som et kriterium for diagnosticering af SIBO.4 Vores gennemsnitlige brintprofil viser et mønster, der er i overensstemmelse med dobbelt-top, med et højere SEM noteret ved de to to toppe (fig. 5). Vi fandt en kontinuerlig stigning i åndedrætsbrint gennem hele testperioden, hvilket tyder på, at dobbelt-toppefænomenet bedre kan forklares på grundlag af en dynamisk proces, hvor mængden af brint produceret af fermentering med mellemrum overstiger den brintforbrugende kapacitet til at drive en spids i brintkoncentrationen. Således stiger brintkoncentrationen i åndedrættet, når mængden af brint overstiger den brintforbrugende kapacitet, men falder, når den producerede brint forbruges, da mængden af tilgængelig brint falder under mætningspunktet for omdannelse til enten metan eller hydrogensulfid. Desuden er det ikke overraskende, at det er blevet rapporteret, at “tyndtarms-” og “tyktarms-” åndedrætsbrintetoppene ikke stemte overens med de scintigrafiske radionuklidplaceringer.4
Denne undersøgelse analyserede en alternativ fortolkning baseret på LBT med samtidige hydrogen-, metan- og svovlbrintekoncentrationsresultater, som alle var tilgængelige fra den samme patient. Ideen om, at hydrogenkoncentrationen i åndedrættet kan afhænge af interaktionen mellem hydrogenproducenter og -forbrugere, giver en ny konceptuel ramme til forståelse af nogle af de gådefulde fund, der er observeret under en lactuloseåndingstest og i flere offentliggjorte undersøgelser, der involverer LBT og samtidig scintigrafi. Tilføjelsen af svovlbrinte i målingerne af åndedrætsgassen påvirkes ikke kun af sulfatreduktion fra sulfatreducerende bakterier, men også af flere værtsafgiftningsmekanismer. Registrering af metangas som den eneste vej til hydrogenforbrug ved LBT fører til en ufuldstændig fortolkning af de komplekse interaktioner, der er involveret. Vi håber, at en forståelse og en bedre forståelse af dette dynamiske system, der tager hensyn til hydrogenproduktion såvel som flere veje for hydrogenforbrug, vil give forskerne en mere komplet tilgang til gennemgang af laktuloseåndeprøver og bør tilbyde de nødvendige værktøjer til korrekt fortolkning af laktuloseåndeprøver i forbindelse med sygdomme som SIBO og irritabel tyktarm.