PMC

Genetik af belønningsveje

Alkoholafhængighed og -afhængighed er på det seneste blevet vist at være påvirket af genernes indflydelse. Tilstedeværelsen af sådanne gener bekræfter ikke, om en person vil blive alkoholafhængig, men der er en høj korrelation mellem bærere af sådanne gener og alkoholafhængighed.

Kandidatgener, der foreslås i udviklingen af alkoholafhængighed, er involveret i de dopaminerge, serotoninerge, GABA- og glutamatregeveje.

Dopaminbanen

I den dopaminerge bane er et sådant gen dopaminreceptor D2 (DRD2), som koder for en receptor for dopamin.

Dopamin er en vigtig neurotransmitter, der er involveret i belønningsmekanismen i hjernen og dermed påvirker udviklingen og tilbagefaldet af AD. Dopamin- og serotoninbanerne er vist som følger .

Det er klassificeret som en katekolamin (en klasse af molekyler, der fungerer som neurotransmittere og hormoner). Det er en monoamin (en nitrogenholdig forbindelse, der er dannet af ammoniak ved at erstatte et eller flere af hydrogenatomerne med kulbrinte radikaler). Dopamin er en forløber (forløber) for adrenalin og et nært beslægtet molekyle, noradrenalin.

D DRD2-genet på kromosom 11 (q22-q23) har vist sig at være forbundet med øget alkoholforbrug gennem mekanismer, der involverer incitamentstilskrivninger og trang hos alkoholiserede patienter. DRD2 er en G-protein-koblet receptor, der er placeret på postsynaptiske dopaminerge neuroner, som er centralt involveret i belønningsmedierende mesocorticolimbiske veje. DRD2-genet koder for 2 molekylært forskellige isoformer med forskellige funktioner. Signalering gennem dopamin D2-receptorer styrer fysiologiske funktioner i forbindelse med lokomotion, hormonproduktion og stofmisbrug.

Dette DRD2-gen viser polymorfismer af 3 slags, nemlig: Denne type polymorfi er af følgende typer: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. -141c ins/del-allelen og Taq1A-allelen er blevet sat i forbindelse med højere risiko for AD. Med hensyn til Taq1A-allelen er AD-patienter med DRD2 A (1)-allelen karakteriseret ved en større sværhedsgrad af deres lidelse på tværs af en række indekser for problematisk alkoholforbrug sammenlignet med patienter uden denne allel. Taq1A-polymorfismen er også blevet impliceret i adfærdsforstyrrelser, adfærdsfænotype af impulsivitet og problematisk alkohol-/narkotikaforbrug blandt unge. Desuden er denne særlige allelvariant blevet sat i forbindelse med øget dødelighed over en 10-årig periode hos personer med Alzheimers sygdom. A1-allelen af DRD2 var signifikant forbundet med faderlig historie med alkoholisme (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) og mandlig, første grads, kollaterale historie med alkoholisme (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). Alder ved indtræden af alkoholrelaterede problemer som hoveddiskriminator mellem type I og type II AD synes ikke at være forbundet med Taq1A DRD2-polymorfi. A1-allelen af DRD2 kan imidlertid være en markør for mandlig familiær alkoholisme, som er blevet forbundet med type II AD.

På trods af den positive korrelation har nogle undersøgelser givet modstridende resultater. En undersøgelse foretaget af for at vurdere sammenhængen mellem Taq1A-polymorfi og AD i den sydindiske befolkning gav negative resultater. fandt heller ikke nogen sammenhæng med Taq1A-polymorfi og AD blandt mexikansk-amerikanske amerikanere. Blandt andre undersøgelser, der har fundet en negativ sammenhæng mellem Taq1A-polymorfi og alkoholisme, er de undersøgelser, der er udført af. I en undersøgelse foretaget af fandt man modstridende resultater med hensyn til Taq1A-allelfrekvensen blandt vurderede og ikke-vurderede kontroller og vurderede og ikke-vurderede alkoholikere i en befolkningsundersøgelse bestående af Han-kinesere, kaukasiere og europæere. Taq1A-allelfrekvensen var højere hos ikke-vurderede kontroller end hos ikke-vurderede alkoholikere. Allelfrekvensen hos vurderede alkoholikere viste sig imidlertid at være tre gange så høj som hos vurderede kontroller. Undersøgelsen af fandt modstridende resultater for mandlige og kvindelige forsøgspersoner, idet kvindelige forsøgspersoner kun viste AD på grundlag af alkoholforstyrrelser. I deres undersøgelse af alkoholafhængighed i den polske befolkning rapporterede de om en negativ sammenhæng mellem Taq1A-allelen og AD.

Den anden allel, -141c ins/del, har givet langt mere modstridende resultater. For eksempel fandt en undersøgelse foretaget af spanske kaukasiske AD-patienter ikke nogen sammenhæng med genet og behandlingsresultatet for AD-patienter. Der blev heller ikke fundet nogen sammenhæng med -141c ins/del-allelen og kaukasiske mænd med Alzheimers sygdom. Ifølge dem kan det ikke bevises, at der hos kaukasiske AD-mænd ikke kan gives beviser for, at en genetisk disposition for alkoholisme sammen med funktionelle varianter af DRD2- og DRD3-generne er forbundet med forskelle i dopaminreceptorfølsomhed. I en undersøgelse af en mexicansk-amerikansk befolkning blev der imidlertid fundet en signifikant korrelation mellem -141c ins/del-polymorfisme og AD-patienter. Genotypefrekvensen for DRD2 -141C ins/del-allelen var signifikant forskellig mellem alkoholikere og kontrolpersoner (P = 0,007). En undersøgelse foretaget af kom desuden frem til interessante resultater. Ifølge dem kunne -141c del-varianten af DRD2 være en beskyttende faktor mod udvikling af abstinenssymptomer, selv om der ikke var nogen signifikante forskelle i allelfrekvensen mellem hele gruppen eller undergrupper af alkoholikere og sunde kontroller, selv om der ikke var nogen signifikante forskelle i allelfrekvensen mellem hele gruppen eller undergrupper af alkoholikere og sunde kontroller. Den kan imidlertid også være en risikofaktor i en meget belastet undergruppe af alkoholikere med en faderlig og grandfaderlig historie med alkoholisme, og den kan bidrage til den væsentligt højere sandsynlighed for selvmord hos alkoholikere.

Enkelnukleotidpolymorfi Taq1B er tættere på de regulatoriske og strukturelle kodningsregioner (5′-regionen) af DRD2 og formodes således at spille en vigtig rolle i genfunktionen. Den er sjældent blevet undersøgt for sin sammenhæng med AD. To undersøgelser udført i en mexicansk-amerikansk befolkning rapporterede modstridende resultater med hensyn til denne polymorfismes sammenhæng med AD. I den undersøgelse, der blev foretaget af nordindianere, blev der ikke fundet nogen allelisk eller genotypisk forbindelse mellem Taq1B-polymorfi og AD, hvilket stemmer overens med resultaterne af den undersøgelse, der også rapporterede om en negativ forbindelse mellem Taq1B og AD hos mexikansk-amerikanske borgere. I en efterfølgende undersøgelse rapporterede den samme gruppe imidlertid en sammenhæng mellem Taq1B-polymorfisme og tidlig alder for alkoholforbrug hos mexikansk-amerikanske amerikanere.

Serotoninvej

Afhængighed af dopaminvejene er afhængighed af alkohol også blevet foreslået gennem serotoninvejene. Serotonin er en anden neurotransmitter, der påvirkes af mange af de misbrugte stoffer, herunder kokain, amfetamin, LSD og alkohol. Serotonin produceres af neuroner i raphe-kernerne. Raphe-kernens neuroner strækker sig processer til og dumper serotonin ud i næsten hele hjernen samt rygmarven. Serotonin spiller en rolle i mange hjerneprocesser, herunder regulering af kropstemperatur, søvn, humør, appetit og smerte. Problemer med serotoninbanen kan forårsage tvangsforstyrrelser, angstlidelser og depression. Serotonin modulerer også den adfærdsmæssige reaktion på uretfærdighed. De fleste af de lægemidler, der anvendes til behandling af depression i dag, virker ved at øge serotoninniveauet i hjernen. Billedet nedenfor, viser, de regioner i hjernen, hvor serotonin når .

Kemisk set er serotonin en monoamin-neurotransmitter, kendt som 5-HT. Det er et derivat af tryptofan og findes i stor udstrækning i mave-tarmkanalen, blodpladerne og i CNS. Nogle af serotonins funktioner i CNS omfatter regulering af humør, appetit, søvn samt muskelsammentrækning. Serotonin har også nogle kognitive funktioner, herunder i hukommelse og indlæring. Det meste af hjernens serotonin nedbrydes ikke efter brug, men opsamles af serotonergiske neuroner ved hjælp af serotonintransportører på deres celleoverflader. Undersøgelser har vist, at næsten 10 % af den samlede varians i angstrelateret personlighed afhænger af variationer i beskrivelsen af, hvor, hvornår og hvor mange serotonintransportere neuronerne skal indsætte, og effekten af denne variation viste sig at interagere med miljøet i forbindelse med depression. Serotonin frigives i mellemrummet mellem neuroner og diffunderer over en relativt stor afstand (>20 μm) for at aktivere 5-HT-receptorer placeret på dendritter, cellekroppe og presynaptiske terminaler på tilstødende neuroner. Den serotonerge virkning afsluttes primært via optag af 5-HT fra synapsen. Dette sker gennem den specifikke monoamintransportør for 5-HT, serotonintransportøren (SERT), på det præsynaptiske neuron.

For nylig er mutationer i SERT-genet, almindeligvis kendt som 5′-hydroxtryptamin-transporter linked polymorphic region (5′-HTTLPR), blevet inddraget i tilfælde af alkoholisme. Dette gen findes på kromosom 17 på 17q11.1-q12. 5′-THT-genet har primært to mutationer. Den ene mutation er kendt som den “lange” allel og den anden mutation er kendt som den “korte” allel. Forskellen mellem de to alleler er, at den “korte” version af allelen har en 44 bp deletion i genets 5′-regulatoriske område. Denne 44 bp-deletion forekommer 1 kb opstrøms fra genets transkriptionsinitieringssted. Dette er afbildet ved hjælp af følgende diagram .

En undersøgelse ved havde til formål at se på forskellene i allelfrekvensen blandt ikke-alkoholiske kontroller og alkoholafhængige patienter i Yunnan Han-populationen. Undersøgelsen fandt signifikante forskelle i allelfrekvensen hos alkoholafhængige patienter og ikke-alkoholiske kontroller. Ved (P < 0,05) var andelen af L/L- og L/S-genotypen signifikant mindre i casegruppen end i kontrolgruppen (odds ratio =0,581, P = 0,026). Ifølge undersøgelsen kan 5′-HTTLPR-polymorfisme være forbundet med AD-patienter, og genotypen L/L eller L/S kan være en genetisk faktor, der er ansvarlig for faldende modtagelighed for AD i Yunnan Han-populationen.

En anden undersøgelse af sigtede mod at se på tilgængeligheden af SERT hos patienter med AD. I undersøgelsen blev der rekrutteret 11 sunde kontroller og 28 alkoholiske patienter. SERT-tilgængeligheden blev målt in vivo med single photon emission computed tomography og (123) I-mærket 2-((2-((dimethyl-amino) methyl) phenyl) thio)-5-iodophenylamin i mellemhjerne, thalamus og striatum. Desuden blev hver forsøgsperson genotypet for 5′-HTTLPR-polymorfi. Undersøgelsen viste, at sammenlignet med raske kontroller havde patienter med ren AD en signifikant lavere tilgængelighed af SERT i mellemhjernen sammenlignet med raske kontroller. Bærere af en L (lang) allel viste en signifikant højere tilgængelighed af SERT i striatum sammenlignet med ikke-L-bærere. Undersøgelsen konkluderer, at rene alkoholikere kan have lavere SERT-tilgængelighed i midthjernen, og at 5′-HTTLPR-polymorfismen kan påvirke SERT-tilgængeligheden hos patienter med angst, depression og AD.

Sådan fandt man i en undersøgelse af estiske børn og unge ligeledes en positiv korrelation mellem stofmisbrug blandt de unge og 5′-HTTLPR-polymorfi. Undersøgelsen omfattede 583 børn fra Estonian Children Personality Behavior and Health Study, som blev indskrevet i en alder af 9 år og efterfølgende genindkaldt i en alder af 15 og 18 år. Ifølge undersøgelsen havde 5′-HTTLPR aldersafhængige virkninger på alkohol-, tobaks- og stofbrug: Stofbrug adskilte sig ikke efter genotype i 9-årsalderen, men i 15-årsalderen havde deltagerne med den korte (s)/s-genotype et højere tobaksforbrug, og i 18-årsalderen var de mere aktive alkohol-, stof- og tobaksbrugere.

Fundene fra det hold, der ledes af, giver lignende resultater. I deres undersøgelse blev 360 behandlingssøgende afroamerikanske mandlige patienter med enkeltstående og co-morbide DSM-IV livstidsdiagnoser af alkohol-, kokain- og heroinafhængighed og 187 afroamerikanske mandlige kontroller genotypet for den trialleliske 5′-HTTLPR-funktionelle polymorfi i 5-HT-transportergenet (SLC6A4). Undersøgelsen viste, at lav 5′-HTTLPR-aktivitet (P = 0,011, OR = 2,5 ) på grund af tilstedeværelsen af den korte allel var mere almindelig hos mænd med alkohol- og stofmisbrug sammenlignet med kontroller.

Den undersøgelse af gav imidlertid ret modstridende resultater. I deres undersøgelse rapporterede universitetsstuderende (N = 360; 192 kvinder) selv om drikkemotiver og negative livsbegivenheder i op til 4 år gennem en internetundersøgelse. Deltagerne i undersøgelsen leverede spyt til genotyping af trialleliske (LA vs. LG eller S) varianter af 5-HTTLPR. Undersøgelsen viste, at blandt mænd udviste personer med to risikoalleler (LG eller S) sammenlignet med personer med LA/LA-allelen lavere drikkemotiver for at klare sig. Blandt kvinder udviste personer med én risikoallel (enten LG eller S) sammenlignet med personer med LA/LA-allelen stærkere drikke-at-forbedre-motiver. Sammenhængen mellem årlige ændringer i negative livsbegivenheder og drikke-til-bekæmpelsesmotiver varierede på tværs af 5-HTTLPR-genotype og køn og var stærkest i den positive retning for kvinder med LA/LA-varianten. Undersøgelsen konkluderer, at deres resultater ikke er i overensstemmelse med tidligere spekulationer om, at stærkere positive associationer mellem livsstress og alkoholforbrug blandt personer med LG- eller S-allelen er resultatet af øget brug af alkohol som en metode til at håndtere stress. Undersøgelsen fortsætter med at tilføje, at der er behov for mere forskning for at forstå kønsforskellene i forbindelse med at relatere 5′-HTTLPR-polymorfisme med stofmisbrug.

Sådan var der heller ikke i den undersøgelse udført af, som havde til formål at forstå rollen af 5′-HTTLPR-polymorfi med risikabelt alkoholforbrug i ungdomsårene, nogen sammenhæng med drikke for at klare motiver og 5′-HTTLPR-polymorfi. I undersøgelsen blev der imidlertid fundet en positiv sammenhæng mellem drikkeri for at klare sig og Taq1A-polymorfismen i DRD2-genet.

Resultaterne af ovennævnte undersøgelse stod derfor i fuldstændig modsætning til de resultater offentliggjort af, som fandt en positiv korrelation mellem den korte (S) allel og binge-drinking adfærd, drikker mere alkohol pr. lejlighed, samt drikker for at blive beruset oftere.

Det SERT-gen eller SERT, også kendt som SLC6A4 har en anden polymorfi i intron 2. Denne polymorfi er derfor passende blevet navngivet som serotonin intron 2 (STin2). Det er et variabelt antal tandemrepeats (VNTR) med tre forskellige alleler. Disse alleler er af 9 basepars gentagelser, 10 basepars gentagelser og 12 basepars gentagelser. Den 9-basepars gentagelse er ekstremt sjælden og i statistiske undersøgelser ofte sammen med den 10-basepars gentagelse.

For nylig blev der i en undersøgelse fundet en sammenhæng mellem STin2-polymorfisme og behandlingsresultatet hos AD-patienter. Ifølge undersøgelsen viste SLC6A4 STin2 12/12 bærere af SLC6A4 STin2 12/12 et dårligt behandlingsresultat efter 6 måneder (32,8 % i gruppen med godt resultat vs. 64,0 % i gruppen med dårligt resultat). På den anden side havde patienter med 10/10-genotypen et bedre behandlingsresultat. Undersøgelsen konkluderer, at den funktionelle polymorfisme i SLC6A4-genet kan have indflydelse på behandlingsresultatet hos AD-patienter.

En efterfølgende undersøgelse af fandt imidlertid ingen rolle for STin2 VNTR-polymorfisme i AD. I undersøgelsen blev 165 AD-patienter, 113 heroinafhængige patienter og 420 sunde kontroller fra en homogen spansk kaukasisk befolkning genotypet ved hjælp af standardmetoder. Undersøgelsen viste, at genotypiske frekvenser af STin2 VNTR-polymorfi ikke var signifikant forskellige i de tre grupper. Undersøgelsen konkluderer, at deres data ikke understøtter en rolle for serotonerge polymorfismer i AD.

GABA-banen

GABA eller GABA er den tredje neurotransmitter, hvis funktion er afgørende for forståelsen af alkoholafhængighedens genetik. GABA som en neurotransmitter har længe været kendt for at blive påvirket af alkoholforbrug. For nylig er to undertyper af GABAA-receptoren kommet i søgelyset for at vise, hvad der muligvis kan være en genetisk disposition for alkoholafhængighed. Disse to undertyper er nemlig GABA A-receptor α1 (GABRA1) og GABA A-receptor α6 (GABRA6). Genet, der koder for GABRA1, er placeret på kromosom 5 på 5q34-35, mens genet, der koder for GABRA6, er placeret på det samme kromosom på 5q34. Ifølge en undersøgelse fra blev der fundet en signifikant korrelation mellem GABRA1-genotypen og Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD, historie med blackouts, alder ved første beruselse samt niveauet af respons på alkohol. Undersøgelsen konkluderer, at bestræbelserne på at karakterisere genetiske bidrag til AD kan drage fordel af at undersøge alkoholrelateret adfærd ud over klinisk AD.

Dertil kommer, at en undersøgelse af den koreanske befolkning ved fandt en positiv sammenhæng mellem alkoholisme og GABRA1- og GABRA6-receptorerne. Ifølge forskerne kan genetiske polymorfismer af GABAA α1- og GABAA α6-receptorgenet være forbundet med udviklingen af alkoholisme, og at GG-genotypen af GABAA α1-receptorgenet spiller en afgørende rolle i udviklingen af den tidligt indsættende og den alvorlige type alkoholisme.

En anden undersøgelse af den taiwanesiske Han-population fandt lignende resultater. I undersøgelsen udført af blev det fundet, at GABRA6- og GABRA1-generne tegner sig for alkoholmodtagelighed hos Han og udøver deres genetiske påvirkning på en noget dominerende og synergistisk måde.

Det er dog ikke alle undersøgelser, der har givet positive resultater. I en undersøgelse foretaget af, som kiggede på data indsamlet fra et stort antal multiplex, alkoholiske familier under COGA, blev der ikke fundet nogen sammenhæng mellem GABRA1- og GABRA6-markørerne og AD. Tilsvarende fandt en anden undersøgelse foretaget af ingen sammenhæng mellem generne, der koder for GABRA1 og GABRA6, og alkoholisme.

Glutamatvej

Den fjerde vej, der interesserer os og er af betydning for alkoholafhængighed, er glutamatvejen. Der er blevet gennemført nogle undersøgelser af denne vejs inddragelse i alkoholafhængighedsprocessen. Ifølge en undersøgelse offentliggjort af fysisk afhængighed, som henviser til den farmakologiske tolerance, der induceres af kronisk alkoholindtagelse, resulterer i AWS og understøttes neurobiologisk af ubalancen mellem GABA- og glutamat-NMDA-neurotransmission.

Dertil kommer, at en af de seneste undersøgelser om denne vej fandt en sammenhæng mellem en polymorfi i promotoren af et glutamatreceptor-underenhedsgen og alkoholisme. Undersøgelsen blev foretaget af og undersøgelsen fandt, at korte alleler var betydeligt mindre hyppige blandt AD-personerne. Undersøgelsen afsluttes med at fastslå, at det var 1. gang, at der blev fundet en sådan association med den nævnte polymorfi og AD.