Dexlansoprazol til behandling af gastroøsofageal reflukussygdom
På nuværende tidspunkt er den grundlæggende indikation for anvendelse af dexlansoprazol gastroøsofageal reflukussygdom i alle dens former, dvs.dvs. ikke-erosiv reflukssygdom (NERD) med symptomer, der er til stede om dagen eller om natten og forårsager søvnforstyrrelser, og erosiv oesofagitis af alle sværhedsgrader. En særlig intensiv behandling, der undertrykker sekretionen af mavesyre, er nødvendig hos patienter med svær erosiv oesophagitis (grad C og D i henhold til Los Angeles-klassifikationen, hvor sammenvoksende epithelerosioner omfatter en betydelig del eller hele øsofagusomfanget). Helbredelse af så alvorlige læsioner kræver en kraftig undertrykkende virkning på sekretionen af sur mavesaft ved hjælp af faste terapeutiske doser i vedligeholdelsesbehandling, fordi forekomsten af recidiv af erosiv oesofagitis i denne form for GERD overstiger 90 % i løbet af 6 måneder .
Det er kendt, at nogle GERD-patienter (17-35 %), der behandles med omeprazol eller andre protonpumpehæmmere, fortsat oplever symptomer på sygdommen . Undersøgelser viser, at op til 35,4 % af patienterne og 34,8 % af lægerne ikke er fuldt ud tilfredse med resultatet af behandlingen baseret på traditionelle PPI’er . Modstanden mod hyposkriptionsbehandling kan skyldes en række forskellige faktorer. Nogle af dem er lægerelaterede (ukorrekt diagnose, uhensigtsmæssig lægemiddeldosis, utilstrækkelig lang behandling), andre – patientrelaterede (manglende compliance, genotypiske forskelle, der bestemmer lægemiddelmetabolismen), og endnu andre – lægemiddelrelaterede (varighed af opretholdelse af gastrisk pH over 4). En af årsagerne til den manglende effektivitet af PPI’er i behandlingen af GERD kan også være ikke-syrerefluks eller natlige syredannelser i maven ledsaget af søvnforstyrrelser . Et andet problem vedrører uhensigtsmæssig diagnose, hvor GERD diagnosticeres i stedet for funktionel halsbrand, eosinofil oesophagitis, tidlig achalasi i kardiaen, autoimmune sygdomme eller samtidig eksisterende psykiske lidelser . Derfor bør der ud over en verifikation af diagnosen også overvejes andre muligheder i et forsøg på at forbedre de terapeutiske resultater, f.eks. forlængelse af behandlingen, dosisforøgelse eller udskiftning af en inhibitor med en anden. Den nyeste af dem er dexlansoprazol. En sammenlignende undersøgelse udført på raske frivillige for at bestemme virkningen af en enkelt dosis dexlansoprazol 60 mg og esomeprazol 40 mg på den gennemsnitlige pH-værdi i mavesækken over 24 timer og procentdelen af tiden med pH > 4 har afsløret følgende statistisk signifikante forskelle: 4,3 vs. 3,7 (p = 0,003) og 58 % vs. 48 % (p < 0,001), henholdsvis .
I modsætning til undersøgelser, der sammenligner effekten af forskellige PPI’er, der hidtil har været anvendt, på produktionen af saltsyre i maven under fysiologiske forhold hos raske frivillige, har der ikke været nogen signifikante forskelle med hensyn til deres kliniske effekt ved behandling af GERD-patienter, men der er i de seneste år blevet offentliggjort meget gunstige resultater for dexlansoprazol, opnået i veltilrettelagte kliniske forsøg.
Kliniske forsøg har vurderet virkningen af dexlansoprazol ved GERD i forhold til aftagende symptomer om dagen og om natten, herunder søvnforstyrrelser, heling af slimhindebeskadigelse ved erosiv oesophagitis og opretholdelse af helingseffekten på erosive læsioner. I et af forsøgene, der involverede patienter med den ikke-erosive form af sygdommen, blev halsbrand elimineret inden for 4 uger hos 50 % af de patienter, der fik dexlansoprazol MR i en dosis på 60 mg, hos 55 % af de patienter, der blev behandlet med en dosis på 30 mg, og hos 19 % af placebo-patienterne . En indirekte sammenligning af randomiserede undersøgelser, der vurderer aktiviteten af to protonpumpehæmmere i isomerisk form – dexlansoprazol 60 og esomeprazol 40 – med hensyn til eliminering af symptomer og heling af erosioner hos GERD-patienter, har vist, at de to PPI’er har en lignende effektivitet med hensyn til heling, og at dexlansoprazol er langt mere effektivt med hensyn til at lindre symptomer hos NERD-patienter . Som forventet giver dexlansoprazol på grund af sine unikke farmakodynamiske egenskaber en betydelig lindring til patienter, der lider af natlig halsbrand og søvnforstyrrelser forårsaget af GERD. I en 4-ugers undersøgelse af 947 patienter, der blev diagnosticeret med den ikke-erosive form af GERD, opdelt i grupper, der modtog forsøgslægemidlet i doser på 30 eller 60 mg eller placebo, har dexlansoprazol 30 mg ud fra patienternes vurdering givet en statistisk signifikant højere procentdel af dage uden halsbrand i 24 timer og halsbrændingsfri nætter (henholdsvis 54,9 % og 80,8 %) end placebo (henholdsvis 18,5 % og 51,7 %). Det er vigtigt at bemærke, at den anden undersøgelsesdosis (60 mg) ikke gav nogen yderligere fordel i forhold til dosis på 30 mg . Et andet randomiseret multicenterforsøg har involveret 305 patienter med natlig halsbrand og GERD-relaterede søvnforstyrrelser. Patienterne tog 30 mg dexlansoprazol eller placebo en gang dagligt i i alt 4 uger. Undersøgelsespræparatet sikrede en statistisk signifikant højere procentdel af nætter uden halsbrand (73,1 %) end placebo (35,7 %), og andelen af patienter uden søvnforstyrrelser efter behandlingen var henholdsvis 69,7 % vs. 47,9 % (p < 0,001) .
Helbredelsen af refluks erosiv oesophagitis er blevet undersøgt i to randomiserede aktive kontrollerede undersøgelser, der strækker sig over 8 uger, udført på i alt 4.092 patienter med endoskopisk bekræftet erosiv oesophagitis baseret på Los Angeles-klassifikationen. Analysen viste, at efter 8 ugers behandling med dexlansoprazol 60 mg var læsionerne helet hos 92,3-93,1 % af patienterne sammenlignet med 86,1-91,5 % af patienterne, der fik 30 mg lansoprazol på tværs af hele den behandlede gruppe. I undergruppen af forsøgspersoner med moderat eller svær erosiv oesophagitis (grad C og D) var procentsatserne 88,9 % af patienterne helbredt med forsøgslægemidlet og 74,5 % helbredt med lansoprazol. Det skal understreges, at den samme kliniske prøve også blev anvendt til undersøgelse af dexlansoprazol i en dosis på 90 mg, dog uden at der blev bekræftet yderligere fordele .
Reflukserosiv oesofagitis er karakteriseret ved en høj tilbøjelighed til at recidivere. Sygdommen recidiverer i 89-90% af tilfældene i løbet af 6-12 måneder. Hos patienter med grad C og D er det tilstrækkeligt at reducere dosis af en protonpumpehæmmer for at forårsage et recidiv i op til 41 % af tilfældene i løbet af en 6-måneders periode . Derfor blev der gennemført et randomiseret, placebokontrolleret klinisk multicenterforsøg på en gruppe på 445 patienter, der med succes afsluttede en behandling af erosiv oesophagitis, som verificeret ved endoskopisk dokumentation. Vedligeholdelsen af den terapeutiske effekt og symptomlindringen blev vurderet for dexlansoprazol i doser på 30 og 60 mg i forhold til placebo i en periode på 6 måneder. Vedligeholdelsen af helbredelsesgraden for refluksøsofagitis, der blev opnået for lægemidlet i begge doser, var henholdsvis 74,9 % og 82,5 % og var således signifikant højere end for placebo (27,2 %) både i hele undersøgelsesgruppen og i undergruppen af patienter med mere alvorlig øsofagitis (grad C og D). Procentdelen for opretholdelse af lindring af halsbrand i løbet af undersøgelsen var også højere på en statistisk signifikant måde. Medianen for procentdelen af dage uden halsbrand over 24 timer var 96,1 %, 90,9 % og 28,6 % for henholdsvis 30- og 60 mg-doserne af lægemidlet og placebo, og medianen for procentdelen af nætter uden halsbrand var 98,9 %, 96,2 % og 71,7 % . Ved vedligeholdelsesbehandling, i løbet af seks måneders undersøgelse, var der ingen statistisk signifikant forskel i aktivitet mellem 30- og 60 mg-doserne. Resultaterne viser, at dexlansoprazol 60 mg giver høje (92 %) helingsrater af erosiv oesophagitis over en periode på 8 uger, og dexlansoprazol 30 mg opretholder effektivt helingen af læsioner forbundet med reflukserosiv oesophagitis .
En interessant multicenter enkeltblind undersøgelse er blevet udført på en gruppe på 178 patienter med symptomatisk GERD, som tidligere blev behandlet med succes med en protonpumpehæmmer to gange om dagen. Undersøgelsespatienterne fik dexlansoprazol 30 mg om morgenen og placebo om aftenen i 6 uger under blinde prøveforhold. En god kontrol af symptomerne blev defineret som et gennemsnitligt ugentligt antal halsbrandsepisoder mindre end eller lig med 1. Efter ændringen af behandlingen fra en PPI, der blev taget to gange dagligt, til dexlansoprazol 30 mg en gang dagligt, var halsbrand fortsat godt kontrolleret hos 88 % af patienterne .