Kliniske forsøg – effekt
For at identificere offentliggjort primær litteratur, der studerer ER-formuleringen i bipolar lidelse, foretog vi en Ovid Medline-søgning. Vores søgetermer omfattede bipolar lidelse, mani, depression, divalproex med forlænget frigivelse, divalproex med forsinket frigivelse, divalproex og skizofreni. Vi medtog ikke oplysninger, der ikke var offentliggjort i primær litteraturform, så alle “Data on File” hos Abbott Laboratories, der ikke er offentliggjort, er ikke medtaget i denne gennemgang. Vores søgning gav et lille antal kliniske forsøg, der rapporterede om brugen af divalproex med forlænget frigivelse ved bipolar lidelse. Tre af forsøgene er åbne forsøg med en forsøgsregistrering, der varierer fra 10 til 55 patienter. De tre andre inkluderede datasæt blev offentliggjort som “læserbreve”, men blev medtaget for at gøre diskussionen fyldestgørende. Der blev inkluderet yderligere en undersøgelse, som undersøgte brugen af divalproex med forlænget frigivelse til stemningsstabilisering og antipsykotisk augmentation ved skizofreni.
Det første forsøg, der diskuteres, er en åben, syv dages undersøgelse, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden ved konvertering af psykiatriske patienter fra DR til ER (Horne og Cunanan 2003). Størstedelen af deltagerne bar en diagnose af bipolar lidelse eller svær depression, henholdsvis 36% og 27%. Andre psykiatriske diagnoser omfattede skizofreni og skizoaffektiv lidelse. I alt 55 patienter blev inkluderet i konverteringen, 75 % ambulante patienter og 25 % indlagte patienter, der var indlagt på grund af akutte symptomer. Deltagerne havde været behandlet med DR fra 2 dage til >4 år i doser på 500 til 5.000 mg/dag. Samtidig medicinering blev beskrevet og omfattede midler som antipsykotika, antidepressiva og anxiolytika.
Efter baselinemålinger af plasmavalproinsyrekoncentrationer blev deltagerne i undersøgelsen omlagt til ER i en dosis svarende til deres samlede daglige dosis af DR. Efterfølgende terapeutisk lægemiddelovervågning omfattede vurdering af plasmavalproinsyrekoncentrationer, som blev opnået 10 til 12 timer efter den sidste dosis på undersøgelsesdag 3, 5 og 7. Over halvdelen af patienterne i undersøgelsen (58 %) oplevede en stigning i plasmakoncentrationen af valproinsyre, når de blev skiftet fra DR- til ER-doseringsformer. I alle undtagen tre tilfælde forblev plasmakoncentrationerne inden for det terapeutiske område på 50-125 μg/mL. I to af tilfældene steg plasmakoncentrationerne efter påbegyndelse af ER-doseringsformen uden tegn på toksicitet og vendte tilbage til værdier inden for det terapeutiske område ved dosisreduktion. I det tredje tilfælde faldt patientens serumvalproinsyrekoncentration under den nedre grænse for normalværdi, men steg efter dosistitrering.
Effektivitet blev vurderet med Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) ved baseline og endpoint. Ved analyse af den samlede patientpopulation blev der observeret en statistisk signifikant forbedring af den gennemsnitlige PANSS-total score, den positive subskala og den generelle psykopatologiske subskala fra baseline til endpoint. Den gennemsnitlige samlede PANSS-score ved baseline var 71,5 ± 21,4 med en gennemsnitlig ændring på -4,3 ± 11,1 ved slutpunktet. Mens en statistisk ændring blev værdsat, var den kliniske virkning af forbedringen højst sandsynligt lille.
Bivirkninger blev vurderet med Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale. Patienterne rapporterede et fald i antallet og sværhedsgraden af bivirkninger ved slutpunktet. Efter afslutningen af undersøgelsen valgte 54 af de 55 deltagere at fortsætte behandlingen med ER-formuleringen.
Statistisk styrke blev ikke diskuteret i undersøgelsesdesignet. Denne designkarakteristik bliver mindre problematisk for resultatmålinger, hvor der observeres en statistisk forbedring. Samlet set var konvertering fra DR til ER i denne indlagte og ambulante psykiatriske population ikke forbundet med forringelse af den mentale status. Desuden blev en reduktion i både forekomsten og sværhedsgraden af bivirkninger værdsat med ER-doseringsformuleringen, hvilket højst sandsynligt menes at være resultatet af lavere spidskoncentrationer.
En anden offentliggjort, åben undersøgelse fremhævede konverteringen af DR til ER hos ti forsøgspersoner over en fireugers periode (Stoner et al. 2004). Forsøgspersoner blev anset for berettigede, hvis de havde været på DR i mindst 8 uger og blev betragtet som “stabile” i de to uger forud for indskrivningen i undersøgelsen. Forsøgspersonerne skulle også have oplevet to “milde” bivirkninger eller en “moderat” bivirkning, der blev betragtet som en potentiel bivirkning af DR. Alle forsøgspersoner brugte DR for humør- eller adfærdsrelaterede symptomer, og de fleste var diagnosticeret med skizofreni, bipolar lidelse eller skizoaffektiv lidelse, bipolar type. Derudover havde otte forsøgspersoner en historie med stofmisbrug.
Syv af de ti forsøgspersoner blev konverteret på et lige stort milligram pr. milligram, mens de tre andre fik en dosisforøgelse fra 250 mg til 500 mg, da der på tidspunktet for undersøgelsen kun var 500 mg ER-tabletter til rådighed. Den gennemsnitlige DR-dosis ved baseline var 2.475 ± 1.010 mg/dag med en lidt højere gennemsnitlig ER-dosis observeret ved undersøgelsens slutpunkt, 2.550 ± 985 mg/dag. Undersøgelsesgruppen omfattede seks mænd og fire kvinder med en gennemsnitsalder på 39,4 år og en gennemsnitlig varighed af psykisk sygdom på 21,4 år. Forsøgspersonerne blev primært diagnosticeret med skizofreni (n = 4), bipolar lidelse (n = 2) og skizoaffektiv lidelse (n = 2). Otte forsøgspersoner havde en historie med stofmisbrug.
Den primære resultatmåling i denne undersøgelse var den 18-item Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), der blev valgt for at identificere eventuelle ændringer i psykiatriske, adfærdsmæssige eller stemningsrelaterede symptomer. BPRS blev udfyldt ved baseline og derefter på dage 7, 14, 21 og 28. Resultaterne fra denne undersøgelse viste, at forsøgspersonerne bevarede psykiatrisk og humørmæssig stabilitet. Af særlig interesse blev der ikke bemærket nogen signifikante ændringer i de ugentlige BPRS-scoringer, selv om de gennemsnitlige scoringer numerisk set blev forbedret fra baseline (29,10 ± 6,28) til slutpunktet (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Ingen individuelle BPRS-punkter viste en statistisk signifikant ændring, men en tendens tydede på et fald i somatiske klager (p = 0,057).
Eleven-timers postdosis valproinsyre-serumkoncentrationer blev indsamlet på dag 14 og 28. Der blev ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel i DR baseline serumvalproinsyrekoncentrationer (90,5 ± 29,11 μg/mL) og “Dag 28” 11-timers postdosis ER valproinsyre serumkoncentrationer (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Yderligere overvågningsparametre omfattede vurdering af vægtændringer og indsamling af hæmatologiske, renale, hepatiske, elektrolyt-, lipid- og glukoselaboratorier ved baseline og undersøgelsens slutpunkt. Der blev ikke observeret nogen signifikante ændringer i vægt mellem baseline og undersøgelsens slutpunkt. Serumkemisk kontrol viste statistisk signifikante fald i LDL-kolesterol og kalium, selv om faldet i kalium ikke var klinisk signifikant. Der blev ikke observeret nogen signifikante ændringer i antallet af blodplader i løbet af undersøgelsen. Tolerabilitet og vurdering af bivirkninger blev målt ved Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects (SAFTEE) ved baseline og derefter dag 7, 14, 21 og 28. SAFTEE-resultaterne viste statistisk signifikante reduktioner i klager over sedation, mave- og maveubehag og tremor fra baseline til undersøgelsens slutpunkt. Denne undersøgelse var begrænset af en lille stikprøvestørrelse og medtagelsen af kun stabile patienter, hvilket ikke muliggjorde den kliniske anvendelse af ER-resultaterne på den akutte fase af behandlingen. Desuden viste undersøgelsespersonerne en bred variation af akse I-diagnoser, som ikke var begrænset til bipolar lidelse. På trods af disse begrænsninger giver denne undersøgelse et vist niveau af beviser for, at ER kan anvendes i stedet for DR for at bidrage til at opretholde psykiatrisk stabilitet.
En tredje åben, seks dages undersøgelse blev designet til at sammenligne konverteringen af stabile bipolar I eller II eller skizoaffektive personer (n = 12) fra DR til ER-formuleringen (Centorrino et al 2003). Ved indgangen til undersøgelsen skulle forsøgspersonerne have baseline-serumvalproinsyrekoncentrationer inden for det terapeutiske område på 50-120 μg/mL og skulle have modtaget stabile doser af medicin i mindst fire uger før studiestart.
Deltagerne blev skiftet til ER med et mål om at opretholde stabile serumkoncentrationer af valproinsyre. Da ER-formuleringen kun var tilgængelig i doseringsformen 500 mg tablet på tidspunktet for undersøgelsen, blev doserne afrundet til nærmeste 500 mg/dag. Serumvalproinsyrekoncentrationerne blev indsamlet ved baseline, dag 7, uge 6 og en uge efter en medicinjustering. I denne kohorte af patienter blev det observeret, at ER-doserne skulle være 20,7 % højere end de tidligere DR-doser for at opretholde serumvalproinsyreniveauerne, et resultat, der er i overensstemmelse med pakningsetiketterne for ER.
Numerlige effektmålinger blev evalueret ved baseline og ugentligt derefter og omfattede Young Mania Rating Scale (YMRS), 17-emnet Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D 17), Clinical Global Impression of severity (CGI-S) og forbedring (CGI-I), Global Assessment of Functioning Scale (GAF) og 17-emnet Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Den gennemsnitlige YMRS-score ved baseline var 3,00 ± 3,86, og ved slutpunktet steg den til 3,42 ± 2,53. Den gennemsnitlige HAM-D 17-score ved baseline var 11,2 ± 9,3, og ved slutpunktet blev den gennemsnitlige score forbedret til 7,67 ± 6,97. Den gennemsnitlige CGI-sværheds-score ved baseline var 2,58 ± 0,79 og ved endpoint 2,75 ± 0,65. Den gennemsnitlige GAF-score ved baseline var 68,3 ± 6,2 og forbedredes marginalt ved endpoint med en værdi på 69,2 ± 6,0. Den gennemsnitlige BPRS-score ved baseline var 39,8 ± 10,2 og ved endpoint var den 37,8 ± 7,82. Ingen af de observerede ændringer blev anset for at være signifikante med hensyn til psykiatrisk stabilitet.
Tolerabiliteten blev vurderet ved hjælp af UKU Side Effect Rating Scale for bivirkninger. De hyppigst rapporterede bivirkninger ved både baseline og endpoint var nedsat koncentrationsevne, træthed, depression og nedsat spytdannelse. Den eneste statistisk signifikante bivirkning, der blev set hyppigere med ER-doseringsformen sammenlignet med DR, var en stigning i polyuria-polydipsi. Alle deltagere valgte at fortsætte behandlingen med ER-doseringsformuleringen ved undersøgelsens afslutning. Denne undersøgelse var heller ikke uden begrænsninger, især en lille stikprøvestørrelse og inddragelse af kun stabile patienter.
Tre små undersøgelser, der er blevet offentliggjort som “Letter to the Editors”, er nyttige i forbindelse med rapportering af konverteringer fra DR- til ER-doseringsformuleringer hos psykiatriske ambulante patienter (Longo 2005; Minirth og Veal 2005; Jackson et al. 2006). I den første af disse undersøgelser blev der i et lille, 12-ugers, åbent pilotforsøg undersøgt ambulante patienter, der var diagnosticeret med bipolar I- eller II-syndrom eller skizoaffektiv lidelse (Longo 2005). De patienter, der blev beskrevet i denne undersøgelse, blev behandlet med DR-formuleringen, men de rapporterede om de tilknyttede bivirkninger. Dosiskonverteringen blev udført i henhold til pakningsangivelsen, som anbefaler en dosisforøgelse på op til 20 % ved konvertering fra DR til ER. Der blev ikke tilladt yderligere medicinændringer i løbet af den 12 ugers observationsperiode. De primære resultatmålinger var Clinical Global Impression Scale (CGI) og Global Assessment of Functioning scales (GAF).
I henhold til disse resultatmålinger blev 9 ud af 10 patienter anset for at udvise ingen ændring eller let forbedring af deres symptomer, mens 5 ud af 10 rapporterede forbedringer i bivirkninger. Der blev indsamlet baseline scoring af psykometriske vurderinger, doseringsoplysninger, længden af tidligere behandling og parametre for terapeutisk lægemiddelovervågning, men ingen af værdierne blev rapporteret. Denne undersøgelse har flere begrænsninger, men den giver dog nogle oplysninger om praktiske erfaringer med konvertering af patienter.
Den anden af “Letter to the Editor”-publikationerne beskrev en retrospektiv journalgennemgang, der fokuserede på evaluering af effekt, tolerabilitet og indvirkning på adhærens ved skift af patienter fra DR til ER (Minirth og Veal 2005). Der blev inkluderet psykiatriske patienter, herunder patienter, der var diagnosticeret med bipolar lidelse type I og II. Deltagere, der var berettigede til optagelse, skulle have taget DR i mindst tre måneder før skiftet.
Patienterne blev evalueret ved hjælp af CGI-S-skalaen på dagen for skiftet fra DR til ER og igen under opfølgningsbesøget. Yderligere sekundære vurderinger, som blev evalueret ved baseline og slutpunktet, omfattede selvvurderende rapport om symptomer og gennemgang af klinikerens noter vedrørende patientens symptomatologi.
Undersøgelsen blev gennemført på et enkelt undersøgelsessted og omfattede journalerne for 32 patienter. Doser af divalproex natrium DR varierede fra 125 til 1000 mg/dag, og efter milligram-for-milligram-skiftet blev patienterne fastholdt på 500-2000 mg/dag af ER.
Mens denne rapport tyder på klinisk forbedring, er evnen til kritisk at evaluere undersøgelsen begrænset af manglende data, der viser baseline- og slutpunktsscore for resultatmålene. Terapeutisk lægemiddelovervågning, især serumvalproinsyreniveauer, blev ikke nævnt i undersøgelsens design og blev ikke rapporteret. Vedligeholdelse, et af de sekundære resultatmål, blev vurderet af patienterne og evalueret ved et telefoninterview udført af bedømmere. Der blev ikke foretaget statistisk analyse af de indsamlede data.
Det tredje “Letter to the Editor” beskrev kortfattet konverteringen af 52 patienter, der var stabiliseret på DR, og som blev konverteret på et lige stort milligram pr. milligram til ER-formuleringen i op til 24 uger (Jackson et al 2006). De psykometriske vurderingsmålinger omfattede HAM-D 21 (21-items skala) og YMRS. Ved hjælp af den statistiske metode med analyse af gentagne foranstaltninger blev der konstateret en statistisk signifikant forbedring fra tidspunktet for konverteringen til undersøgelsens slutpunkt med både HAM-D 21 og YMRS. Der blev ikke identificeret nogen signifikante ændringer i laboratorieværdierne for terapeutisk lægemiddelovervågning, og generelt rapporterede patienterne om forbedret tolerabilitet af ER-formuleringen.
Brug af ER til behandling af psykiatriske symptomer har ikke kun været begrænset til bipolar lidelse. En 4-ugers, åben undersøgelse af konvertering fra DR til ER med 4 uger omfattede 30 patienter, der var diagnosticeret med skizofreni (Citrome, Tremeau et al. 2004). For at blive inkluderet i undersøgelsen skulle patienterne være på en stabil dosis (1.000 til 3.000 mg/dag) af DR i mindst 4 uger. Patienterne blev konverteret i forholdet 1:1 mg (n = 12) for DR til ER, hvis baseline-serumkoncentrationen af valproat var ⩾85 μg/mL, og i forholdet 1:1,2 mg (n = 18) for DR til ER, hvis baseline-serumkoncentrationen af valproat var <85 μg/mL. Dosering krævede brug af 500 mg-inkrementer på grund af manglende tilgængelighed af 250 mg-tabletten på undersøgelsestidspunktet. BPRS var det primære resultatmål, og bivirkninger blev vurderet med UKU Side Effect Rating Scale.
Syvogtyve ud af 30 patienter gennemførte 4-ugers undersøgelsen. Den gennemsnitlige BPRS-total score ved baseline var 37,9 ± 9,2 (n = 30) og den gennemsnitlige BPRS-score ved slutpunktet var 35,7 ± 11,2 (n = 29), hvilket gav en signifikant gennemsnitlig reduktion på 2,3 ± 5,4 point (p = 0,0322). Der blev konstateret en signifikant forbedring for 1:1 mg-konverteringsgruppen (p = 0,0561), men ikke for 1:1,2 mg-gruppen (p = 0,2223). De gennemsnitlige UKU-scoringer viste også en signifikant forbedring, idet de faldt fra et gennemsnit på 8,8 ± 6,7 (n = 29) ved baseline til 7,5 ± 5,8 (n = 28) ved endpoint, selv om for patienter med evaluerbare baseline- og endpoint-scoringer var den gennemsnitlige ændring en reduktion på 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
Den gennemsnitlige DR-dosis ved studiestart var 1.592 mg ± 498 mg/dag, hvilket gav en gennemsnitlig baseline-trugkoncentration (12 timer efter dosis) af valproat på 80,1 ± 20,4 μg/mL. ER-doseringen ved undersøgelsens slutpunkt var 1.950 mg ± 592 mg/dag, hvilket gav en gennemsnitlig trugkoncentration (24 timer efter dosering) på 73,1 ± 24,2 μg/mL. Konverteringsgruppen 1:1 mg gav trugkoncentrationer, der var signifikant lavere ved endpoint sammenlignet med baseline (p = 0,0006), selv om forskellen i baseline- og endpointkoncentrationer for konverteringsgruppen 1:1,2 ikke var det (p = 0,7102).
Konverteringen af DR til ER var ikke forbundet med nogen rapporter om psykiatrisk dekompensation. Selv om BPRS blev bemærket forbedret i hele gruppen, bør den lille reduktion ikke fortolkes som værende mere effektiv, da denne undersøgelse er begrænset af at være åben-label, lille stikprøvestørrelse, kort varighed, og den faktiske forbedring var kun en reduktion på 6 % i den samlede BPRS-score. Forbedringen af UKU-scorerne er i overensstemmelse med andre rapporter om forbedret tolerabilitet i forbindelse med ER-formuleringen.