Mekanismer for antibiotikaresistens hos bakterier
De mange mekanismer, som bakterier udviser for at beskytte sig mod antibiotika, kan inddeles i fire grundlæggende typer (fig. (fig1).1). Antibiotisk modifikation er den mest kendte: De resistente bakterier beholder det samme følsomme mål som antibiotikafølsomme stammer, men antibiotikaet forhindres i at nå det. Dette sker f.eks. med β-laktamaser – β-laktamasen spalter enzymatisk den firedelte β-laktamring og gør antibiotikaet inaktivt. Der er beskrevet over 200 typer β-lactamasetyper (tabel). De fleste β-lactamaser virker i et vist omfang mod både penicilliner og cefalosporiner; andre er mere specifikke, nemlig cefalosporinaser (f.eks. AmpC-enzym, der findes i Enterobacter spp.) eller penicillinaser (f.eks. staphylococcus aureus penicillinase). β-laktamaser er udbredt blandt mange bakteriearter (både Gram-positive og Gram-negative) og udviser forskellige grader af hæmning af β-laktamasehæmmere, f.eks. clavulansyre.1
Fire vigtige biokemiske mekanismer for antibiotikaresistens
Nogle antibiotikaresistente bakterier beskytter målet for antibiotikaindsatsen ved at forhindre antibiotikaet i at trænge ind i cellen eller ved at pumpe det ud hurtigere, end det kan strømme ind (lidt ligesom en lænsepumpe i en båd). β Lactam-antibiotika i Gram-negative bakterier får adgang til den celle, der er afhængig af antibiotikaet, gennem et vandfyldt, hult membranprotein, der kaldes porin (fig (fig2).2). I tilfælde af imipenemresistent Pseudomonas aeruginosa giver mangel på det specifikke D2-porin resistens, da imipenem ikke kan trænge ind i cellen. Denne mekanisme ses også ved lav grad af resistens over for fluoroquinoloner og aminoglykosider. Øget udstrømning via en energikrævende transportpumpe er en velkendt mekanisme for resistens over for tetracykliner og er kodet af en lang række beslægtede gener, f.eks. tet(A), som er blevet udbredt i enterobacteriaceae2 .
Samspil mellem β-lactam-antibiotika og Gram-positive og Gram-negative bakterier
Forandringer i det primære virkningssted kan betyde, at antibiotikaet trænger ind i cellen og når frem til målstedet, men ikke er i stand til at hæmme målets aktivitet på grund af strukturelle ændringer i molekylet. Enterokokker betragtes som værende iboende resistente over for cefalosporiner, fordi de enzymer, der er ansvarlige for cellevægssyntesen (produktion af polymeren peptidoglycan) – kendt som penicillinbindende proteiner – har en lav affinitet for dem og derfor ikke hæmmes. De fleste stammer af Streptococcus pneumoniae er meget modtagelige for både penicilliner og cefalosporiner, men kan erhverve DNA fra andre bakterier, hvilket ændrer enzymet, så de udvikler en lav affinitet for penicilliner og dermed bliver resistente over for inhibering af penicilliner.3 Det ændrede enzym syntetiserer stadig peptidoglykan, men det har nu en anden struktur.4 Mutanter af Streptococcus pyogenes, der er resistente over for penicillin og udtrykker ændrede penicillinbindende proteiner, kan selekteres i laboratoriet, men de er ikke blevet set hos patienter, muligvis fordi cellevæggen ikke længere kan binde det anti-fagocytiske M-protein.
Den sidste mekanisme, hvormed bakterier kan beskytte sig mod antibiotika, er produktionen af et alternativt mål (normalt et enzym), der er resistent over for hæmning af antibiotikaet, samtidig med at de fortsætter med at producere det oprindelige følsomme mål. Dette gør det muligt for bakterier at overleve trods selektion: det alternative enzym “omgår” antibiotikaets virkning. Det bedst kendte eksempel på denne mekanisme er sandsynligvis det alternative penicillinbindende protein (PBP2a), som produceres ud over de “normale” penicillinbindende proteiner af methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA). Proteinet er kodet af mecA-genet, og da PBP2a ikke hæmmes af antibiotika som flucloxacillin, fortsætter cellen med at syntetisere peptidoglykan og har derfor en strukturelt sund cellevæg.5 Fremkomsten i 1987 af vancomycinresistente enterokokker har vakt stor interesse, fordi de involverede gener kan overføres til S aureus, og dette kan således teoretisk set resultere i en vancomycinresistent MRSA. Mekanismen repræsenterer også en variant af den alternative target-mekanisme for resistens.6 Hos enterokokokker, der er følsomme over for vancomycin, er det normale target for vancomycin en cellevægsprækursor, der indeholder et pentapeptid, som har en d-alanin-d-alanin-terminus, som vancomycin binder sig til og forhindrer yderligere cellevægssyntese. Hvis en enterokokker imidlertid erhverver vanA-genklyngen, kan den nu fremstille en alternativ cellevægsprækursor, der ender med d-alanin-d-laktat, som vancomycin ikke binder sig til.