Den øverste plads på vores årlige scorekort med opdatering af de 50 bedste producenter af salg af lægemidler i den globale biofarmaindustri – nu i sin 19. udgave – forblev uændret for fjerde år i træk (Pfizer, træd venligst frem). Men i forhold til de seneste år har positionerne nedenunder interessant nok været genstand for en del bevægelse. Manøvreringen kan være et tegn på faktorer som f.eks. virksomhedsdiversificering, stadig velforankret patentbeskyttelse, yderligere udvidede indikationer for populære behandlinger, mere målrettede porteføljer og pipelines og udfordringerne for engang nye lægemidler – selv helbredende “førstepræparater” – med hensyn til at bevare markedsandele.
Og måske er den beskedne omrokering et lille signal om de større ændringer, der er på vej for biofarma- og sundhedsvirksomhederne – ændringer i den operationelle strategi og fremskridt inden for medicinsk videnskab og teknologi, som stadig ligger for langt ude i horisonten til at manifestere sig markant i de store medicinal- og bioteknologiske virksomheders kommercielle produktion.
I data, der igen blev leveret i samarbejde med life sciences market intelligence-firmaet Evaluate Ltd., indtog Pfizer førstepladsen i 2018 i indtægter fra receptpligtige lægemidler på i alt 45,3 mia. dollars (se forklaringen på, hvordan listerne blev beregnet, nederst i tabellen nedenfor). Især for Pfizer steg salget af brystkræftlægemidlet Ibrance, som i april fik FDA-godkendelse til mænd med HR+, HER2- metastatisk brystkræft, sidste år med 31,7 % i forhold til tallene for hele året 2017. Pfizers onkologiportefølje, sammen med Eliquis og selskabets biosimilars, forventes angiveligt at drive indtjeningsvæksten på kort sigt for medicinalgiganten. Sidste år overhalede Eliquis warfarin og blev førende på det amerikanske marked for orale antikoagulantia i USA.
Roche og Novartis byttede om på anden- og tredjepladserne i den seneste rangliste, hvor Roche passerede Novartis med en stigning på 6,8 % i Rx-salget. Roche brugte også mere end nogen anden virksomhed på F&D med investeringer på 9,8 mia. Herceptin er fortsat Roches mest solgte lægemiddel, men patentet er udløbet, og ifølge en rapport i Reuters faldt salget af lægemidlet med 16 % i Europa sidste år, og i år truer potentiel amerikansk konkurrence fra biosimilære lægemidler fra Celltrion og Teva, Pfizer og Mylan. Hvis handlen gennemføres, vil Roche tilføje salgs- og pipelineaktiver via sin overtagelse af Spark Therapeutics i februar for 4,8 mia. dollar (ved redaktionens slutning var tilbuddet i sin anden forlængelsesperiode). I slutningen af 2017 opnåede Spark godkendelse af Luxturna, den første målrettede genterapi nogensinde, som behandler arvelig nethindeblindhed. Spark fokuserer også på genterapier til hæmofili, lysosomale lagersygdomme og neurodegenerative lidelser.
Novartis, som på vores liste har registreret en stigning i lægemiddelomsætningen på 3,8 %, har på det seneste fået meget opmærksomhed omkring sit eget genterapiprodukt, Zolgensma, der blev godkendt af FDA sidst i sidste måned til behandling af børn under to år med spinal muskelatrofi, en potentielt dødelig sygdom. Novartis prissatte engangsinfusionen til 2,1 millioner dollars, en pris, der har vakt opsigt, og som illustrerer de nye farvande, som genterapier generelt udgør for sundhedssystemer og betalere samt myndigheder og tilsynsmyndigheder, når de skal finde ud af, hvordan disse produkter skal dækkes og finansieres (se vores korrespondent i Washington i sin rapport her). Efter først at have vurderet, at Zolgensma ikke er omkostningseffektivt til en pris på 2,1 millioner dollars, ændrede Institute for Clinical and Economic Review (ICER) kursen i sidste måned på baggrund af en gennemgang af nye data og værdibaserede betalingsplaner. Ifølge offentliggjorte rapporter siger Novartis, at selskabet har rigelig produktionskapacitet til at opfylde kravene til lanceringen af Zolgensma. Produktionsvanskeligheder bidrog til en langsommere lancering af Novartis’ celleterapi Kymriah, verdens første CAR-T-præparat, som fik sin første godkendelse i august 2017. Kymriah er rettet mod akut lymfatisk leukæmi (ALL).
Med mindre fanfare end CAR-T-bølgen fik, men måske med større blockbuster-potentiale på kort sigt, fik Novartis i sidste måned godkendt Piqray, det første lægemiddel, der er udviklet specifikt til HR+/HER2-brystkræftpatienter med en PIK3CA-mutation, til godkendelse. Det er også det første nye lægemiddel, der er godkendt under FDA’s pilotprogram Real-Time Oncology Review. Mainstay Gilenya genererede et salg på 3,3 mia. dollars i 2018, men ifølge rapporterne overhalede dermatologimedicinen Cosentyx Gilenya i første kvartal i år og blev Novartis’ mest solgte produkt.
Virksomhedens filosofi har været ikke at satse på en eller to behandlinger for at drive væksten, men at forankre lægemiddelaktiver på tværs af seks terapeutiske områder (i nylige rapporter hævder Novartis at have 25 blockbuster-kandidater i klinikken). Ifølge forudsigelser offentliggjort af Yahoo og FiercePharma vil Novartis være verdens største sælger af lægemidler i 2024. Kan den schweizisk-baserede gigant springe Pfizer og Roche over på vores Pharma 50-rangliste i løbet af de næste par år og sikre sig første gang siden 2015 en topplacering?
Andre bemærkelsesværdige forskydninger i top 10-placeringerne omfatter:
n Johnson & Johnson rykkede en plads op til nr. 4 efter en vækst i salget af lægemidler på 12,8 % i forhold til det foregående år.
n Merck & Co. gav dog afkald på J&J, men opnåede en fremgang på 5,6 % på grund af damp fra sit ekspanderende flagskib Keytruda, kræftimmunoterapien. Salget af lægemidlet steg 88 % i 2018 til 7,2 mia. dollar. (Keytruda forventes at nå et årligt salg på 10 mia. dollars i sit femte år). Det fik FDA-godkendelse i april som en førstelinjebehandling til patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i fase III, som ikke er kandidater til kirurgisk resektion eller definitiv kemoradiation. Keytruda fik også grønt lys i kombination med Pfizers Inlyta til behandling af tidligere ubehandlet nyrekræft.
n AbbVie byttede plads med GlaxoSmithKline og sprang op på syvendepladsen på listen. Virksomheden opnåede en stigning på 15,6 % i Rx-indtægter bag et salg af Humira på 19,9 mia. dollar. Selv om Humiras EU-patent udløb sidste år, har AbbVie indgået forlig for at afværge den amerikanske biosimilære konkurrence indtil januar 2023. Som forberedelse forsøger virksomheden imidlertid at styrke salget af de nyere lægemidler Skyrizi og upadacitinib. Virksomheden tilbyder f.eks. rabatter på Humira for at sikre gunstig dækning af Skyrizi, et monoklonalt antistof, der blev godkendt i USA og Europa i april til behandling af psoriasis (det har fordele i form af mindre hyppig dosering og havde under den kliniske afprøvning en bedre hudafklaringsprocent end lignende lægemidler på markedet).
n Gilead, som på trods af et stærkt salg af sine HIV-medikamenter faldt en plads til nr. 10. Bioteks samlede indtægter fra receptpligtige lægemidler faldt med 15,5 %, hvilket i vid udstrækning skyldtes fortsatte fald i dets hepatitis C-virus (HCV)-lægemidler, hvor de engang banebrydende lægemidler Harvoni og Sovaldi – som helbreder patienter for HCV efter ét behandlingsforløb – har mistet markedsandele til konkurrerende lægemidler, der er blevet lanceret i de seneste år.
Næste side: Rangliste 11-50
Rest-of-field-observationer
Næsten uden for top 10 indtager Bristol-Myers Squibb 11. pladsen på vores rangliste, idet konkurrenten til PD-1-hæmmeren Keytruda, Opdivo, indtjente 6,7 mia. dollars i salg, hvilket er en stigning på 36 %. Denne fremdrift kan blive lidt dæmpet af BMS’ frivillige tilbagetrækning tidligere i år af sin ansøgning om Opdivo i kombination med Yervoy som første linje til behandling af avancerede ikke-NSCLC-patienter med tumormutationer og Opdivos fiasko i en fase III-undersøgelse af hjernekræft, som blev offentliggjort i sidste måned. Eliquis, som BMS fremstiller i samarbejde med Pfizer, fortsatte med at vokse med mere end 30 % om året.
BMS er klar til at klatre op ad rangstigen i de kommende år efter sin fusion med Celgene til 74 mia. dollar, som efter måneders tovtrækkeri endelig blev godkendt af BMS’ aktionærer i april. Handlen forventes at blive afsluttet i tredje kvartal i år og tilføjer flere nye lægemiddelkandidater fra Celgene’s pipeline, herunder ozanimod, en potentiel blockbuster mod multipel sklerose. BMS vil også få rettighederne til Revlimid, Celgene’s gamle storsælger inden for kræftbehandling, og dets CAR-T-portefølje, som bioteket erhvervede sidste år ved sin overtagelse af Juno Therapeutics for 9 milliarder dollars. Revlimid fortsætter med at ekspandere til nye patientgrupper og fik i slutningen af maj FDA-godkendelse sammen med Roches Rituxan som et kemoterapi-frit kombinationslægemiddel til patienter med tidligere behandlede follikulære lymfomer eller lymfomer i marginalzonen.
Med hensyn til Rx-salg sprang Celgene fra en 21. plads til en 17. plads på dette års rangliste. Ifølge Evaluates data øgede BMS og Celgene deres R&D-udgifter i 2018 med henholdsvis 6,4 % og 35,4 %. Celgene’s stigning var den højeste blandt virksomheder, der investerede mindst 1 mia. dollar i R&D. En anden bemærkelsesværdig R&D-udgift var Regenerons, der på trods af en placering på 38. pladsen med hensyn til salg af lægemidler, brugte 21. mest på R&D og investerede 2,2 mia. dollar.
Nye deltagere i Pharma 50 i år omfatter Hong Kong-baserede Sino Biopharmaceutical på 42. pladsen, Bostons Vertex Pharmaceuticials på 43. pladsen og det franske biofarma Ipsen og Jiangsu Hengrui Medicine med hovedkvarter i Kina på henholdsvis 46. og 47. pladsen.
Handel og diversificering
Afhandlingerne mellem BMS-Celgene og Roche-Spark samt Eli Lillys overtagelse af Loxo Oncology for 8 mia. dollar kan være et signal om starten på en bølge af M&A-aktivitet i branchen, der vil vare ind i 2020, siger analytikere, da selskaberne søger at øge diversificeringen til nye områder og lægge flere R&D-ressourcer i terapeutiske nicher med stærk prismagt, såsom sjældne sygdomme. Ifølge en rapport fra Evaluate vil sjældne og sjældne lægemidler og lægemidler til sjældne sygdomme udgøre en femtedel af det verdensomspændende salg af receptpligtige lægemidler i 2024, hvilket svarer til et forbrug på 242 milliarder dollars.
Takedas opkøb af specialisten i sjældne sygdomme Shire, der først blev annonceret i marts 2018, blev officielt afsluttet i begyndelsen af januar for 62,2 mia. dollar, hvilket gør det til den største biotek-arbejdsgiver i Massachusetts og skubber selskabet ind i top 10 over pharma-indtægtsproducenter. I andre mega-handler købte GSK sidste år Novartis’ andel i deres joint venture inden for forbrugersundhed for 13 mia. dollar og fusionerede sin forbrugervirksomhed med Pfizer som led i GSK’s plan om at opdele sig i to separate virksomheder, og Sanofi afsluttede sin overtagelse af Bioverative, et amerikansk biotekselskab med fokus på hæmofili og andre sjældne blodsygdomme, for 11,6 mia. dollar.
På generikafronten blev Mylan, der ligger på 22. pladsen på vores liste med et salg af lægemidler for 11,1 mia. dollar i 2018, i maj enig om at købe Aspen Pharmacares portefølje af receptpligtige og håndkøbsmedicinprodukter i Australien og New Zealand for 130 mio. dollar, og Mallinckrodt, der ligger på 48. pladsen, annoncerede planer om at udskille sin generiske lægemiddelvirksomhed som en separat enhed og omdøbe den resterende virksomhed inden for specialiserede mærkevarer til Sonorant Therapeutics Plc. Mylan og Teva er blandt de 20 producenter af generiske lægemidler, der er nævnt i en retssag, som i sidste måned blev anlagt af 44 amerikanske stater for påstået prisfastsættelse.
En sandsynlig faktor, der har indflydelse på dette års Pharma 50-liste, er det fortsatte boom på markedet for specialiserede lægemidler. Nylige tal udstedt af Peterson-Kaiser Health System Tracker viste, at blandt almindeligt anvendte specialmedicin er priserne på mærkevarer steget med 57 % siden 2014. I mellemtiden har udgifterne til receptpligtig medicin generelt, måske overraskende nok, været relativt uændret, i det mindste ifølge offentlige og private kilder i industrien. MarketWatch rapporterede i marts, at udgifterne til Rx i løbet af det foregående år var faldet med 1,2 % – det største 12-måneders fald siden 1972.
Verdenstege, mission
En anden drivkraft, der påvirker vores tal, er vækstraterne for multinationale lægemiddelproducenter på de nye markeder. Ifølge offentliggjorte rapporter var væksten på vækstmarkederne i første kvartal i år i gennemsnit 13,3 % blandt et udvalg af store medicinalfirmaer, heraf 29 % i Kina – sammenlignet med 8,2 % vækst i USA. Da medicinalindustrien står over for stigende krav om at forbedre den globale sundhed og bevare deres folkesundhedsmissioner, viste en ny undersøgelse fra Access to Medicine Foundation, at medicinalproducenterne “tager de problemer, som folk i lav- og mellemindkomstlande har med at få adgang til sundhedsydelser, alvorligt”, men fremskridtene har været sporadiske, og ofte er det kun nogle få sygdomme i et lille antal lande, der er målrettet. Undersøgelsen, som analyserede 10 års data, bemærker dog, at R&D-pipelinen er mere end fordoblet siden 2014 for et sæt af 47 højt belastede og prioriterede sygdomme, herunder hiv/aids, malaria og tuberkulose, og at medicinalfirmaer oftere end tidligere bruger prissætning, licenser og donationer som taktik til at forbedre adgangen i lav- og mellemindkomstlande.
Det er denne dynamik i den globale sundhedspleje, der bringer os til dette års særlige Pharma 50-bidrag af gæsteforfatter Lauren Seufert, grundlæggeren af emOcean Coaching & Consulting Ved at sætte scenen for et stykke om biopharma-ledelsesstrategier midt i forandringerne peger Seufert på den organisatoriske forstyrrelse, der finder sted på globalt plan. Som eksempler nævner hun handelskrige med østlandene og den fortsatte debat om globalt vs. nationalt fokus i mange regioner. Kombineret med forstyrrelser fra teknologiske fremskridt og digitalisering, nye forretningsmodeller, der styrer alle dele af værdikæden, økonomiske udsving rundt om i verden og sociale og politiske landskaber under udvikling, understreger Seufert vigtigheden af, at ledere i medicinalindustrien forbereder deres virksomheder på at trives i denne fremtidige VUCA-verden (volatilitet, usikkerhed, kompleksitet og tvetydighed).
I mellemtiden fortsætter C-suite-ledere i medicinalindustrien med at håndtere branchens omdømme og tillidsudfordringer i større målestok. Det gælder især i USA, hvor offentlighedens holdning til industrien faktisk er forbedret en smule i år ifølge Edelmans årlige tillidsbarometer. Ifølge Edelmans undersøgelse er der sket en stigning på seks point i USA, hvilket bringer lægemiddelindustrien op på 44 point (en score på 60 point eller derover betragtes som “tillidsvækkende” i Edelmans vurderinger). Pharmabranchens samlede globale tillidsvurdering steg med fire point til 67, hvilket er en placering i den nederste halvdel af de 15 undersøgte brancher.
R&D omformet
Et skiftende klima og driftsmiljø for klinisk forskning kunne begynde at påvirke Pharma 50 før end senere. I 2018 godkendte FDA 59 nye molekylære enheder, det højeste årlige antal i historien (forstør diagrammet nedenfor), hvoraf 27% af disse præcisionsmedicin til behandling af kræft og dets symptomer, ifølge en rapport fra IQVIA Institute.
Dertil kommer, at 46 % af godkendelserne blev godkendt på grundlag af data fra forsøg med færre end 500 patienter, og 42 % blev godkendt på grundlag af kun ét forsøg.
Disse tendenser illustrerer det stigende antal godkendelser af nye lægemidler, der sponsoreres af mindre udviklere i den kliniske fase – mange finansieret af private equity og venturekapital. IQVIA fandt, at nye biofarma
virksomheder patenterede næsten to tredjedele af de nye lægemidler, der blev lanceret i 2018, og de tegnede sig for 72 % af pipelinen i den sene fase, sammenlignet med 65 % i 2013 og 52 % i 2003.
I alt voksede pipelinen i den sene fase med 11 % i 2018, siger IQVIA-rapporten, og det samlede antal kliniske forsøg, der blev påbegyndt sidste år, steg med 9 % i forhold til året før og 35 % i løbet af de seneste fem år. Ifølge Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD) er halvdelen af alle lægemidler i R&D-pipelinen – og ca. 80 % af alle forsøgslægemidler til kræftrelaterede sygdomme – nu afhængige af biomarkør- og genetiske data til at målrette terapeutiske midler. Ken Getz, direktør for sponsoreret forskning ved Tufts CSDD, bemærker i en ny klumme i Pharm Execs søsterpublikation Applied Clinical Trials, at der nu er mere end 11.000 aktive molekyler under udvikling – en vækst på 5 % til 7 % år for år i løbet af to årtier.
I forbindelse med 2018’s rekordstore antal amerikanske godkendelser bemærker Getz, at 73 % blev godkendt under “prioriteret gennemgang”-status, og at en tredjedel af de nye godkendelser var første i klassen-lægemidler, der tilbyder nye måder at behandle visse sygdomme på.
“Det er en bemærkelsesværdig præstation, især i lyset af det anæmiske antal årlige godkendelser, som vi så i perioden 2005 til 2010”, siger Getz.
Men selv midt i festlighederne om lægemidlernes innovationsgenopblomstring er lægemiddeludvikling naturligvis stadig i bund og grund en højrisikoinvestering. En nylig undersøgelse foretaget af Accenture viste, at behandlinger, der anses for at være mere innovative – og som er forbundet med ting som genomforskning, biomarkører, ledsagende diagnostik og nye leveringsmetoder – faktisk er mere tilbøjelige til at nå markedet, hvilket er en smule i modstrid med den gamle opfattelse, at ca. ni ud af ti lægemidler, der indgår i klinisk afprøvning, mislykkes (ved at analysere 60 000 produkter fra 2000 til 2017 rapporterede Accenture en succesfuld klinisk markedsintroduktion på mellem 6 % og 40 %).
Selv om det måske ikke er en nøjagtig videnskab at udpege nøjagtige fejlrater, minder Getz os ikke desto mindre om, at lægemiddeludviklingsprocesserne er meget komplekse og ineffektive, og at de ikke har gjort meget for at forbedre varigheden. Han hævder også, at det typiske lægemiddel i gennemsnit genererer et relativt lavt og faldende afkast af udviklingsinvesteringerne i betragtning af de høje kapitaliserede omkostninger ved at få et lægemiddel godkendt af FDA. Getz siger, at der blev brugt omkring 150 milliarder dollars på global R&D-aktivitet i 2018.
“For at forblive levedygtige skal lægemiddeludviklere transformere langvarige R&D-driftsprocesser og -praksis, der i vid udstrækning er isolerede og sekventielle, understøttet af overflødige ressourcer og personale, og som underudnytter vigtige aktiver og ekspertise”, skriver han. “Den stigende betydning af præcisionsmedicin og behandlinger for sjældne sygdomme og målrettede patientunderpopulationer – som alle kræver mere komplekse kliniske forsøgsdesigns og længere tid til at identificere og rekruttere patienter – øger presset på lægemiddeludviklerne for at fremskynde denne transformation.”
Der er tilsyneladende nogle i Big Pharma, der reagerer. I sidste måned indgik Novartis, Otsuka, Pfizer og Sanofi alle alliancer med Verily, Alphabets life sciences-enhed, i håb om at omforme kliniske forsøg inden for sygdomsområder som kræft, mental sundhed, diabetes, dermatologi og hjertesygdomme. Pharmaselskaberne vil udvikle kliniske forskningsprogrammer ved hjælp af teknologi, der er udviklet under Verilys Project Baseline. Baseline-platformen er designet til at inddrage et større antal patienter og klinikere i forskningen og indsamle mere omfattende data af højere kvalitet. Partnerne vil også udforske nye tilgange til at generere real-world evidence (RWE) ved hjælp af platformen til at organisere og aktivere sundhedsoplysninger fra elektroniske patientjournaler, sensorer og andre digitale kilder.
Pharmas interesse for RWE er vokset betydeligt. Både Pfizer og BMS har f.eks. for nylig indgået strategiske aftaler med Concerto HealthAI, som fokuserer på kræftspecifikke virkelige data fra den virkelige verden (RWD) og avanceret kunstig intelligens (AI) til generering af RWE. Virksomhederne vil bruge Concerto’s platform og AI-modeller til at identificere og udvikle præcisionslægemidler inden for onkologi samt til bedre at forstå, hvordan lægemidlerne anvendes for at bidrage til at forbedre patienternes resultater.
Overordnet set har industrien øget sin anvendelse af AI og maskinlæring på mange fronter. En nylig analyse foretaget af Tufts CSDD og DIA viste, at den kliniske operationsfunktion gør størst brug af AI, efterfulgt af lægemiddelovervågning/sikkerhed/risikostyring og informationsteknologi. Cloud-teknologiens løfte er også ved at vinde frem i farmaceutiske R&D-kredse for at hjælpe med at behandle de store datamængder og de mange og forskellige datakilder, der nu indgår i den kliniske forskning.