Warfarin, en vitamin K-antagonist, bruges til at forebygge trombotiske hændelser i forbindelse med f.eks. atrieflimren.
Mere end 30 millioner warfarinrecepter udleveres årligt, men på trods af den udbredte brug har det mange begrænsninger. Bemærkelsesværdige lægemiddel-interaktioner omfatter antibiotika, antikoagulantia, trombocythæmmende midler og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er).
NSAID’er, som anvendes på grund af deres smertestillende virkning og fås uden recept, hæmmer blodpladerne og kan have negative gastrointestinale virkninger. Acetaminophen, et analgetikum, der er almindeligt anvendt i hele verden, foretrækkes ofte frem for NSAID’er på grund af dets mere tiltalende bivirkningsprofil. Op til 18 % af de patienter, der tager warfarin, tager også acetaminophen, men klinikere er måske ikke opmærksomme på den potentielle interaktion mellem de to lægemidler.1
Faldrapporter
Der er blevet offentliggjort talrige faldrapporter, der beskriver patienter, der tager warfarin, og som oplevede supraterapeutiske INR’er og blødningshændelser efter indtagelse af moderate til høje doser acetaminophen i flere dage. Blødningsbegivenhederne omfattede tandkødsblødning, hæmaturi, retroperitonealt hæmatom og gastrointestinal blødning. Internationale normaliserede forhold (INR’er) varierede fra 4,0 til 16,39 i undersøgelserne, og i en undersøgelse blev der rapporteret om en patient, der havde en protrombintid (PT) på 96 sekunder. INR’erne normaliserede sig mellem 7 og 10 dage efter ophør med begge lægemidler hos 2 af patienterne, mens der blev givet frisk frosset plasma og/eller K-vitamin for at vende virkningerne af warfarin hos de andre patienter. Patienterne indtog et interval fra ca. 1 til 4 gram acetaminophen pr. dag over et interval på 4 til 10 dage i caserapporterne. I 2 case reports blev patienterne på ny behandlet med acetaminophen, efter at INR havde stabiliseret sig. I begge tilfælde steg INR igen.1
Prospektive data
I en dobbeltblind crossover-undersøgelse fra 2005, som omfattede 11 patienter med en stabil dosis warfarin, blev patienterne tildelt 1 g acetaminophen eller placebo 4 gange dagligt i 15 dage med en udskylningsperiode mellem de to faser. Den gennemsnitlige maksimale stigning i INR var 1,04 i acetaminophen-fasen mod 0,20 i placebo-fasen (P = 0,003).2 En fortsættelse af denne undersøgelse, som omfattede yderligere 9 patienter, viste en gennemsnitlig maksimal stigning i INR på 1,20 i acetaminophen-fasen mod 0,37 i placebo-fasen (P <0,001) samt nedsat aktivitet af faktor II, VII, IX og X. Der blev ikke rapporteret nogen blødningshændelser i løbet af undersøgelsen.3
I et nyere randomiseret, placebokontrolleret forsøg blev 45 patienter på en stabil dosis warfarin indskrevet til at modtage acetaminophen 2 g/dag, acetaminophen 3 g/dag eller placebo i et 2:2:1-forhold. Den gennemsnitlige maksimale stigning i INR var 0,70 og 0,67 hos patienter, der fik henholdsvis 2 og 3 g/dag (P <.02 vs. placebo). Især blev behandlingen afbrudt, når INR steg til 3,5 eller højere.4
En metaanalyse fra 2015 omfattede 7 randomiserede kontrollerede forsøg med patienter, der tog vitamin K-antagonister, herunder warfarin og phenprocoumon, og som fik 1,3 til 4 g acetaminophen om dagen. Den gennemsnitlige INR-stigning for patienter, der tog acetaminophen og warfarin samtidig, var 0,6, og der opstod 1 blødningshændelse. Forsøgene udelukkede patienter med labile INR’er, og INR blev nøje overvåget under hele forsøget, hvilket muligvis bidrog til det lille antal blødningshændelser.5
Potentielle mekanismer
Der er blevet foreslået flere mekanismer til at forklare interaktionen mellem acetaminophen og warfarin. Den toksiske metabolit, N-acetyl-p-benzoquinon-imin (NAPQI), der er et resultat af metabolismen af acetaminophen ved CYP2E1, kan hurtigt cleares ved konjugering med glutathion i leveren. NAPQI-akkumulering kan forekomme ved overdosering og i forbindelse med induktion af CYP2E1 af selve acetaminophen, ethanol eller diabetes. NAPQI kan forstyrre vitamin K-afhængig carboxylase og vitamin K-epoxidreduktase (VKOR) og dermed hæmme vitamin K-cyklusen på flere punkter. Andre mekanismer kan omfatte produktion af peroxynitrit og efterfølgende inaktivering af VKOR samt kompetitiv hæmning af warfarinmetabolismen af acetaminophen gennem CYP-enzymerne.6
Anbefalinger
Trods tilgængeligheden af beviser for interaktionen mellem acetaminophen og warfarin siden 1960’erne er data vedrørende den kliniske betydning af interaktionen fortsat sparsomme. Anbefalinger vedrørende håndtering af patienter, der tager begge lægemidler, er ikke stærke, da der ikke findes nogen undersøgelser, der undersøger resultater, såsom større blødninger. Det kan være fornuftigt at overvåge INR hyppigere, hvis en patient, der tidligere var stabil på en dosis warfarin, begynder at tage planlagt acetaminophen. Endelig kan denne interaktion i tilfælde af ellers uforklarlig INR-variabilitet anses for at være en medvirkende faktor.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Virkning af acetaminophen på det internationale normaliserede forhold hos patienter, der modtager warfarinbehandling. Pharmacotherapy. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: en hæmorrhagisk risikofaktor hos patienter på warfarin. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaktion mellem paracetamol og warfarin hos patienter: en dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret undersøgelse. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interaktion mellem acetaminophen og warfarin hos voksne, der modtager langtidsbehandling med orale antikoagulanter: et randomiseret kontrolleret forsøg. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Pinto FJ, Ferreira JJ. Hvor sikker er brugen af acetaminophen hos patienter, der behandles med vitamin K-antagonister? En systematisk gennemgang og metaanalyse. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Interaktion mellem warfarin og acetaminophen: en oversigt over beviser og biologisk plausibilitet. Blood. 2011;118(24):6269–73.