Neutropen feber Empirisk behandling

Baggrund

Neutropeni er defineret som et absolut antal neutrofiler (ANC) på mindre end 500/µL eller mindre end 1000/µL med et forventet fald til mindre end 500/µL inden for de næste 48 timer. Neutropenisk feber er en enkelt oral temperatur på 38,3º C (101º F) eller en temperatur på over 38,0º C (100,4º F) vedvarende i mere end 1 time hos en patient med neutropeni.

Der skal ved den indledende evaluering foretages en vurdering af hver patient med henblik på risiko for komplikationer som følge af alvorlig infektion. En passende risikovurdering kan bestemme typen af empirisk behandling (oral vs. IV), varigheden af antibiotikabehandlingen og fastlæggelse af stationær versus ambulant behandling. Patienterne inddeles i højrisiko- og lavrisikogrupper.

Højrisikopatienter er de patienter, der har en af følgende:

• Forventet, langvarig (>7-d varighed) og dyb neutropeni (ANC < 100/µL) efter cytotoksisk kemoterapi
• Væsentlige medicinske comorbiditeter, herunder hypotension, pneumoni, nyopståede abdominalsmerter eller neurologiske ændringer

Lavrisikopatienter er patienter med følgende:

• Forventet kortvarig (< 7-d varighed) periode med neutropeni
• ANC større end 100/µL og absolut monocyttal større end 100/µL
• Normale fund på røntgenbillede af brystet
• Ambulant status ved tidspunktet for feberudbruddet
• Ingen tilknyttet akut komorbid sygdom
• Ingen lever- eller nyreinsufficiens
• Tidlige tegn på knoglemarvsgenopretning

Høj-risikopatienter bør indlægges på hospitalet med henblik på empirisk behandling og nøje observation.

Lavrisikopatienter kan være kandidater til oral empirisk behandling og kan komme i betragtning til ambulant behandling. Disse patienter kræver imidlertid meget tæt ambulant overvågning og vurdering. De bør ses på kontoret dagligt i mindst 72 timer.

Formel risikoklassifikation kan foretages på grundlag af Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoringssystem.

Empiriske regimer for neutropenisk feber er beskrevet nedenfor, herunder regimer for lav- og højrisikopatienter og regimer for tilfælde, hvor feberen fortsætter efter 3-5 dage.

Lavrisikopatienter

Regimerne omfatter følgende:

• Amoxicillin-clavulanat 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacin 500 mg PO q12h
• Moxifloxacin 400 mg PO dagligt
• Hvis penicillinallergiker, erstatte clindamycin 300 mg PO q6h med amoxicillin-clavulanat

Højrisikopatienter

First-line monoterapi: Denne skal omfatte et middel med antipseudomonal aktivitet. Quinoloner og aminoglykosider er ikke acceptable som monoterapi. Følgende antibiotika er egnede som monoterapi :

• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h eller
• Cefepime 2 g IV q8h eller
• Meropenem 1 g IV q8h eller
• Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6h

Ingen enkelt agent har vist overlegenhed i empirisk behandling af febril neutropeni.

Second-line dobbeltbehandling: Anvendelse af dobbeltbehandling hos højrisikopatienter er indiceret i komplicerede tilfælde (hypotension eller pneumoni) eller ved mistanke om eller påvist antimikrobiel resistens. Passende antibiotikaregimer i denne situation omfatter følgende:

• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h plus et aminoglykosid (se nedenfor) eller
• Cefepim 2 g IV q8h plus et aminoglykosid (se nedenfor) eller
• Meropenem 1 g IV q8h plus et aminoglykosid (se nedenfor) eller
• Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6h plus et aminoglykosid (se nedenfor)

Aminoglykosidmuligheder:

• Gentamicin 2 mg/kg IV q8h eller 5 mg/kg q24h eller
• Amikacin 15 mg/kg/dag eller
• Tobramycin 2 mg/kg q8h

Indikationer for empirisk tilføjelse af vancomycin (15 mg/kg IV q12h) til de ovenfor anførte lægemiddelregimer:

• Klinisk mistanke om alvorlige kateterrelaterede infektioner (f.eks. bakteriæmi, cellulitis)
• Kendt kolonisering med penicillin- og cefalosporinresistente pneumokokker eller methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA)
• Blodkultur positiv for grampositive bakterier
• Hypotension
• Alvorlig mucositis, hvis der er givet forudgående fluorokinolonprofylakse

Suppleringer til den initiale empiriske behandling, der kan overvejes for patienter med risiko for infektion med antibiotikaresistente organismer:

• MRSA – Vancomycin, linezolid eller daptomycin
• Vancomycin-resistente enterokokker (VRE) – Linezolid eller daptomycin
• Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producerende gramnegative bakterier – Et carbepenem (f.eks, meropenem)
• Carbapenemaseproducerende organismer (f.eks. Klebsiella pneumoniae carbapenemase) – polymyxin-colistin eller tigecyclin

Anbefalinger, hvis feberen forsvinder efter 3-5 dage

Organisme identificeret:

• Tilpas antibiotika på baggrund af den specifikke organisme og infektionsstedet.
• Fortsæt behandlingen i mindst 7 dage, indtil kulturer er negative, og der konstateres klinisk bedring.

Ingen organisme identificeret og ANC større end 500/µL i 2 på hinanden følgende dage (se beregneren for absolut neutrofiltal):

• Skift behandling til amoxicillin-clavulanat 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacin 500-750 mg PO q12h.
• Antibiotikabehandling kan afbrydes efter 5-7 dage, når patienten er afebril i 2 på hinanden følgende dage.

Ingen organisme identificeret og ANC mindre end 500/µL:

• Fortsæt nuværende antibiotikaregime indtil dag 7.
• Hvis patienten i første omgang har lav risiko og er klinisk stabil på dag 7, kan antibiotika afbrydes.
• Hvis patienten initialt er højrisiko, skal antibiotikabehandlingen fortsættes i 2 uger eller indtil opløsning af neutropeni.
• Ændring til et profylaktisk antibiotikaregime kan overvejes.

Hvis feber fortsætter efter 3-5 dage:

ANC større end 500/µL:

• Fortsæt nuværende empiriske antibiotikaregime.
• Stop regimen 4-5 dage efter, at ANC har nået >500/µL.
• Vurder igen for udiagnosticeret svampeinfektion.

ANC mindre end 500/µL:

• Hvis patienten ikke er i behandling med vancomycin, tilføj vancomycin, hvis kriterierne er opfyldt.
• Hvis patienten allerede er på vancomycin, skal man overveje at afbryde behandlingen, hvis kulturer er negative for MRSA.
• Overvej at tilføje empirisk svampedræbende behandling (se nedenfor)

Svampedræbende midler kan tilbageholdes i en specifik undergruppe af højrisikopatienter med febril neutropeni. Disse patienter omfatter dem, der fortsat er febril efter 4-7 dage med bredspektret antibiotika, men som er klinisk stabile og uden kliniske eller radiografiske tegn på svampeinfektion. Hos lavrisikopatienter er risikoen for svampeinfektion lav; empiriske svampehæmmende midler bør derfor ikke anvendes rutinemæssigt.

Empirisk antimykotisk behandling:

• Amphotericin B liposomalt kompleks 3 mg/kg q24h eller
• Voriconazol 6 mg/kg q12h X 2 doser, derefter 4 mg/kg q12 timer eller
• Posaconazol 200 mg PO q6 timer i 7 dage, derefter 400 mg PO q12 timer eller
• Itraconazol 200 mg IV q12 timer i 2 dage, derefter 200 mg IV eller PO q24 timer i 7 dage, derefter 400 mg PO q24h herefter eller
• Caspofungin 70 mg IV i 1 dosis, derefter 50 mg IV q24h eller
• Micafungin 100-150 mg IV q24h eller
• Anidulafungin 200 mg IV i 1 dosis, derefter 100 mg IV q24h
• Patienter, der allerede er i gang med svampebekæmpelsesprofylakse, bør skiftes til en anden klasse, hvis der fortsat er feber.
• Fortsæt behandlingen i 2 uger, hvis patienten har stabiliseret sig, og der ikke er identificeret noget infektiøst nidus.

Særlige overvejelser

Den profylaktiske brug af kolonistimulerende faktorer har vist sig at reducere forekomsten af neutropenisk feber og bør overvejes for patienter, hos hvem den forventede risiko for feber og neutropeni med et specifikt kemoterapiregime er større end 20 %. Hvis hensigten med kemoterapibehandlingen er af palliativ karakter, er en reduktion af kemoterapidosis normalt en mere hensigtsmæssig fremgangsmåde.

På nuværende tidspunkt anbefales det ikke at anvende myeloidkolonistimulerende faktorer i forbindelse med konstateret feber og neutropeni. Flere randomiserede undersøgelser har vist et fald i antallet af dage med neutropeni, feberens varighed og hospitalsopholdets længde. Ingen af disse undersøgelser har imidlertid vist en overlevelsesfordel.