Metformin-induceret hepatotoksicitet

Metformin er det første valg af oralt antidiabetisk lægemiddel til behandling af type 2-diabetes og er i øjeblikket det mest forbrugte. Selv om gastrointestinal intolerance er hyppig, er metformin-induceret hepatotoksicitet sjælden. Der er rapporteret færre end 10 tilfælde (1). I alle disse tilfælde var metformin forbundet med samtidig indtagelse af andre potentielt hepatotoksiske lægemidler. Vi præsenterer, hvad vi mener kan være det første dokumenterede tilfælde af hepatotoksicitet forårsaget af metformin uden interferens med andre lægemidler.

En 61-årig mand blev indlagt på hospitalet med en 3-dages historie af smertefri gulsot. Han havde ingen anamnese for leversygdom eller toksiske vaner og benægtede tidligere forbrug af lægemidler eller urteprodukter, men havde taget metformin (1.700 mg/dag i 6 uger) efter at være blevet diagnosticeret med type 2-diabetes.

Laboratorieprøver viste et blandet mønster af leverskader (total bilirubin 2,9 mg/dL, direkte bilirubin 2,4 mg/dL, aspartataminotransferase 290 enheder/L , alaninaminotransferase 861 enheder/L , γ-glutamyltransferase 861 enheder/L , og alkalisk fosfatase 622 enheder/L ). Det internationale normaliserede forhold og antallet af eosinofile var normalt. Den diagnostiske undersøgelse udelukkede viral hepatitis A, B og C samt autoimmun og metabolisk leversygdom (negative antinukleære antistoffer, anti-mitokondrielle antistoffer, anti-mitokondrielle antistoffer, glatte muskelantistoffer, anti-mikrosomale antistoffer mod lever/nyrer; normale ceruloplasmin, α-1 antitrypsin og kobber). Abdominal ultralyd og kolangio-MRI viste ingen patologiske fund. Patienten nægtede at få foretaget en leverbiopsi. Efter ophør med metformin blev patientens kliniske tilstand gradvist forbedret, og leverenzymerne normaliserede sig i løbet af 30 dage. Han blev udskrevet med kun anbefalinger om at ændre sin livsstil.

Seks uger efter udskrivelsen udviklede patienten igen utilpashed, kvalme og gulsot 24 timer efter, at han på egen hånd havde besluttet at tage en dosis på 850 mg metformin. Laboratorieprøver viste total bilirubin 4,8 mg/dL, direkte bilirubin 3,8 mg/dL, AST 237 enheder/L, ALT 764 enheder/L, GGT 3.318 enheder/L og ALP 622 enheder/L. Fortsatte laboratorieprøver viste progressiv forbedring og nåede normale værdier i løbet af 4 uger. Han er siden blevet behandlet med gliclazid-modificeret frigivelse (60 mg/dag) og er fortsat asymptomatisk med god metabolisk kontrol (HbA1c 6,8 %).

Diagnosen af hepatotoksicitet er fortsat vanskelig på grund af manglen på pålidelige markører til brug i almindelig klinisk praksis. Hos vores patient understøtter udelukkelsen af andre diagnostiske alternativer, den tidsmæssige sekvens med positiv utilsigtet rechallenge og fraværet af andre lægemidler alle overbevisende diagnosen metformininduceret leverskade.

Kliniske skalaer kan tilføje konsistens til den diagnostiske proces ved at oversætte mistanken om hepatotoksicitet til en kvantitativ score. CIOMS/RUCAM-instrumentet (Council for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method) (2) anses i øjeblikket for at være den bedste metode til vurdering af kausalitet i forbindelse med lægemiddelinduceret hepatotoksicitet og angiver følgende satser: ≤1 relation udelukket, 1-2 usandsynligt, 3-5 muligt, 6-8 sandsynligt, >8 meget sandsynligt. Vores patient scorede 13 point, hvilket indikerer en sikker eller meget sandsynlig diagnose af metformininduceret levertoksicitet.

Metformin anses ikke for at være i sig selv hepatotoksisk. Faktisk kan metformin være gavnligt hos patienter med ikke-alkoholisk fedtleversygdom (1) og kronisk hepatitis C (3). Metformin er kun kontraindiceret hos patienter med fremskreden cirrose, fordi det øger risikoen for udvikling af mælkesyreacidose (4). I betragtning af den stigende prævalens af type 2-diabetes og de voksende indikationer for metformin (5) er det imidlertid vigtigt, at klinikere er opmærksomme på forekomsten af sjældne, men potentielt alvorlige bivirkninger ved dette lægemiddel, såsom idiosynkratisk hepatotoksicitet.