Metamizol versus ibuprofen i hjemmet efter dagkirurgi: studieprotokol for et randomiseret kontrolleret forsøg

Studiedesign

Dette er et af investigatoren initieret, dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret, ikke-forbedringsforsøg. Undersøgelsen udføres i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og er blevet godkendt af den etiske komité på JESSA Hospital Hasselt (registreringsnummer 15.105/pijn15.02) og af de europæiske lægemiddelregulerende myndigheder for kliniske forsøg (EudraCT-nummer 2015-003987-35). Der vil blive indhentet informeret samtykke fra alle deltagere. Den endelige rapport vil følge CONSORT 2010-retningslinjerne samt udvidelsen til non-inferioritetsforsøg.

Population

Konsultative voksne patienter, der undergår elektiv hæmorroide kirurgi, artroskopisk skulder- eller knæoperation eller inguinalbrokoperation i en ambulant klinik, vil blive informeret om undersøgelsen ved deres præoperative besøg af kirurgen, og de vil få udleveret et patientinformationsark.

Patienterne vil blive vurderet for egnethed ved ankomsten til ambulatoriet. Detaljerede kriterier for egnethed er anført i tabel 1. Formålet, procedurerne og de potentielle risici og fordele ved undersøgelsen vil blive forklaret grundigt til alle deltagere, der opfylder kriterierne for egnethed, af en uddannet læge eller studiesygeplejerske. Hvis de er interesserede, vil der blive indhentet et skriftligt informeret samtykke fra hver deltager før randomiseringen. Deltagerne vil til enhver tid kunne trække sig ud af undersøgelsen uden konsekvenser for behandlingen. Forsøget vil blive gennemført på en institution med stor volumen (JESSA Hospital, Hasselt, Belgien). Baseret på antallet af udvalgte procedurer, der udføres årligt på JESSA-hospitalet, skønnes det, at forsøget vil blive gennemført fra den 28. januar 2016 til januar 2017, herunder indskrivning og opfølgning.

Interventioner

Efter indhentning af skriftligt informeret samtykke vil patienterne blive randomiseret i forholdet 1:1 til en af de to undersøgelsesgrupper: en kombination af metamizol og paracetamol (MP) eller en kombination af ibuprofen og paracetamol (IP) gruppe. Patienterne i MP-gruppen (forsøgsgruppen) vil blive instrueret om at tage metamizol 1 g oralt tre gange dagligt i fire dage, og patienterne i IP-gruppen (kontrolgruppen) vil blive instrueret om at tage ibuprofen 600 mg oralt tre gange dagligt i fire dage. Alle patienter vil også blive behandlet med paracetamol 1 g oralt fire gange om dagen i hele undersøgelsesperioden. Den første dosis af undersøgelsesmedicinen (metamizol og paracetamol (MP) eller ibuprofen og paracetamol (IP) vil blive givet 30 minutter før operationen. Redningsmedicin består af tramadol 50 mg oralt og vil kun blive taget op til tre gange om dagen, hvis smertelindringen ikke var tilfredsstillende med studiemedicinen. Patienterne vil blive instrueret om at tage deres forsøgsmedicin som foreskrevet og vil få udleveret en detaljeret medicineringsplan. Desuden vil de blive ringet op telefonisk dagligt og spurgt, om de tog deres forsøgsmedicin som foreskrevet.

Perioperativ procedure

Alle patienter, der skal have foretaget et artroskopisk skulderindgreb, vil få en interscalene blokade præoperativt.

Dertil kommer, at der vil blive induceret generel anæstesi med intravenøs (IV) alfentanil 10 mcg/kg IV sufentanil 0,15 mcg/kg og IV propofol 2 mg/kg. Patienter, der gennemgår artroskopisk skulderkirurgi eller laparoskopisk inguinalhernieoperation, vil også få rocuronium 20-40 mg før endotracheal intubation. Der vil blive indsat en larynxmaske til alle andre patienter. Anæstesien vil blive opretholdt med sevofluran i en blanding af 50:50 luft/oxygen. Før afslutningen af operationen får alle patienter ondansetron 4 mg IV. Desuden vil der blive foretaget sårinfiltration med lokalbedøvelse (bupivacain 0,5 %) hos alle patienter undtagen dem, der får en interscalene-blokade. Operationens varighed vil blive registreret.

Postoperativt vil alle patienter blive behandlet med efterfølgende bolusinjektioner af piritramid 2 mg intravenøst, indtil en Numeric Rating Scale (NRS) ≤3 er nået/opnået i Post-Anaesthesia Care Unit (PACU). Før udskrivelse fra hospitalet vil patienterne modtage undersøgelsesmedicinen og brugsanvisninger. Dropout-kriterier er kirurgiske komplikationer, der enten fører til fornyet operation eller uventet hospitalsindlæggelse.

Outcome-målinger

Outcome-målinger vil blive vurderet ved baseline og ved telefonopkald på dag 0, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 7, 14 og 28 postoperativt. Der vil blive gentaget flere forsøg på forskellige tidspunkter i tilfælde af et første mislykket opkaldsforsøg. Resultater inden for områderne smerte, QOR, overholdelse af studiemedicin og patienttilfredshed vil blive vurderet (fig. 1).

Primære resultatmål

Primære endepunkter er:

1. Gennemsnitlig postoperativ smerteintensitet målt ved hjælp af en 11-punkts Numeric Rating Scale (NRS; hvor 0 = ingen smerte og 10 = værst tænkelige smerte) på postoperativ dag 1.

2. QOR-profil målt ved hjælp af Functional Recovery Index (FRI) , 1-punkts Global Surgical Recovery (GSR) indekset og det 5-dimensionelle europæiske spørgeskema om livskvalitet (EQ-5D) på dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 og 28 postoperativt.

   • Det praktiske og også validerede GSR-indeks repræsenterer et enkelt spørgsmål om, i hvilket omfang patienterne anså sig selv for at være kommet sig efter operationen (0-100 %) .

   • FRI er et spørgeskemabaseret instrument, der er specielt udviklet til at vurdere funktionel QOR efter udskrivelse efter dagkirurgi og omfatter 14 punkter grupperet under tre faktorer (smerte og social aktivitet, aktivitet i underbenet og generel fysisk aktivitet) .

   • Den 5-dimensionelle EQ-5D er et ikke-sygdomsspecifikt instrument, der er udviklet til at beskrive og vurdere sundhedsrelateret livskvalitet og er allerede blevet anvendt til at vurdere mellemliggende (4 dage) og sen (2 uger til 6 måneder) kvalitet af genopretning efter dagkirurgi .

Sekundære resultatmål

De følgende resultater vil også blive vurderet (se også fig. 1):

• Postoperativ smerteintensitet ved bevægelse og hvile målt ved en 11-punkts Numeric Rating Scale (NRS; hvor 0 = ingen smerte, og 10 = værst tænkelige smerte) ved udskrivelse og dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 og 28 postoperativt.

• Gennemsnitlig postoperativ smerteintensitet målt ved en 11-punkts numerisk klassifikationsskala (NRS; hvor 0 = ingen smerte og 10 = værste tænkelige smerte) på dag 0, 2, 3, 4, 7, 14 og 28 postoperativt.

• Tilpasning til studiemedicinering på dag 1, 2, 3 og 4 postoperativt.

  • Definition compliance: fuld compliance: Analgesi brug som foreskrevet “Ja”, ingen compliance: Analgesi brug som foreskrevet “Nej”.

• Bivirkninger af studiemedicin (dvs. pyrosis, tegn på agranulocytose eller trombocytopeni)

• Total postoperativt intravenøst piritramidforbrug på PACU (milligram)

• Brug af redningsmedicin (tramadol i hjemmet) på dag 1, 2, 3 og 4 postoperativt (ja/nej).

• Tilfredshed med studiemedicin, operation og hospitalsbehandling og telefonisk opfølgning målt på den syvende postoperative dag ved hjælp af en 11-punkts numerisk vurderingsskala (NRS).

Baseline-vurderingsmålinger

Ud over de primære og sekundære resultatmålinger vil forskeren også registrere deltagernes: alder, køn, body mass index (BMI), ASA-klassifikation, arbejdsstatus, højeste uddannelsesniveau, frygt for kirurgisk procedure (ved hjælp af et 8-item spørgeskema om kirurgisk frygt) , præoperativ smerte (baseline NRS score), forventet smerte (NRS score), baseline GSR, FRI og EQ-5D, og historie af (relateret) kirurgi.

Sikkerhedsvurderinger

Alle mulige bivirkninger (AE) af studiemedicin vil blive forklaret grundigt til alle patienter, der opfylder kriterierne for at komme i betragtning. Alle deltagere vil blive udspurgt om bivirkninger ved hvert telefonopkald (dag 1, 2, 3, 4, 7, 14 og 28 postoperativt). Patienterne vil specifikt blive spurgt, om de har oplevet postoperativ kvalme og opkastning, pyrosis eller mavepine, obstipation, anafylaksi, feber, kulderystelser, sår i munden, ondt i halsen eller tegn på infektion, petechiae og blødningsdiatese. Desuden instrueres patienterne om straks at kontakte en forskningsassistent pr. telefon, hvis de oplever moderate til alvorlige tegn på infektion og/eller blødningsdiatese. Der vil derefter blive foretaget en komplet blodtælling for at udelukke leukopeni, anæmi og trombocytopeni, og forsøgsmedicinen vil blive trukket tilbage fra patienten. En sådan hændelse vil blive rapporteret som en alvorlig uønsket hændelse (SAE).

Randomisering og blinding

Deltagerne vil blive tilfældigt tildelt MP- eller IP-gruppen ved hjælp af en computergenereret tilfældig allokeringssekvens, der oprettes af studiestatistikeren. Randomiseringen vil blive stratificeret efter operationstype. Hver patient vil modtage et unikt randomiseret testnummer svarende til det angivne lægemiddel i overensstemmelse med gruppetildelingen. Randomiseringslisten forbliver hos undersøgelsesstatistikeren og hospitalsapoteket i hele undersøgelsens varighed. Derfor vil de patienter, der deltager i forsøget, de behandlende læger, de forskere, der udleverer medicinen og vurderer resultaterne (dvs. fire uddannede praktiserende læger og en studiesygeplejerske), og dataforvalterne være blinde for gruppetildelingen. Med henblik på blinding af testmedicinen vil metamizol- og ibuprofen-tabletterne blive fremstillet således, at de visuelt ligner hinanden. Desuden vil sygehusapoteket pakke forsøgsmedicinen i identiske blisterbeholdere. Hver beholder vil blive nummereret i henhold til randomiseringslisten. Kun bivirkninger (AE’er), der betragtes som alvorlige, uventede og i det mindste muligvis relateret til medicinen, vil skulle afblindes.

Stikprøvestørrelse

De primære resultatmål er den gennemsnitlige postoperative smerteintensitet målt ved hjælp af en 11-punkts Numeric Rating Scale (NRS) på den første postoperative dag samt QOR-profilen. Da QOR-profilen er stærkt påvirket af den postoperative smerteintensitet, vil beregningen af stikprøvestørrelsen være baseret på den forventede postoperative smerteintensitet. På grundlag af tidligere undersøgelser antager vi en standardafvigelse for NRS-scorerne på 2,5 på den første postoperative dag og 1,7 på den fjerde postoperative dag . En forskel i den gennemsnitlige gennemsnitlige NRS-score på 1 point eller mindre betragtes som ikke-inferior. Derfor skal den foreliggende undersøgelse have en styrke til at påvise en forskel på mere end 1 point for at forkaste nulhypotesen om, at den smertestillende effekt af en kombination af metamizol og paracetamol er ringere end en kombination af ibuprofen og paracetamol. På grundlag af disse antagelser skal vi have 78 patienter i hver gruppe for at have en effekt på mindst 80 % (β = 0,2). For at fastslå non-inferioritet vil vi beregne 95 % konfidensintervaller for forskellen i de primære endepunkter. Prøvestørrelsen vil blive oppustet til 100 deltagere pr. gruppe (200 i alt) for at tage højde for et muligt tab på 22 % ved opfølgningen.

Datahåndtering og statistisk analyse

Deltagernes data vil blive registreret i individuelle deltagerjournalbøger. De kodede, afpersonaliserede data vil blive indtastet i et webbaseret spørgeskema (Questback) og derefter eksporteret til SPSS version 21 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Adgangen til databasen vil være begrænset til det autoriserede forskerhold. Deltagernes undersøgelsesoplysninger vil ikke blive videregivet uden for undersøgelsen uden deltagerens skriftlige tilladelse.

Alle primære og sekundære endepunkter vil blive analyseret pr. protokol i henhold til et non-inferiority-design. Som en følsomhedsanalyse vil vi sammenligne disse resultater med en intention-to-treat-analyse. Data vil blive præsenteret som middelværdier +/- SD, antal (n) og procentdele (%). P-værdier < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante. Manglende baselineværdier vil blive imputeret ved hjælp af multipel imputation. Antallet af imputationer vil blive sat til 10. For at bestemme non-inferioritet for forskellen i NRS-score på den første dag efter operationen beregnes 95 % konfidensintervaller. QOR-profilerne vil blive vurderet ved hjælp af lineære blandede modeller, hvor der tages hensyn til tid, operationstype og gruppetildeling. Forskelle mellem grupperne med hensyn til sekundære resultater vil blive analyseret ved hjælp af Student’s t-test for kontinuerlige resultater, undtagen for smertescorerne, da disse ofte er stærkt skævt fordelt. For disse resultater vil vi anvende Mann-Whitney U-test. Alle kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Pearson’s χ2-test. Til multivariat analyse vil følgende potentielle confoundere blive vurderet: kirurgisk frygt, præoperativ smerte (baseline NRS), forventet smerte, baseline FRI og EQ-5D, alder, køn, arbejdsstatus, uddannelsesniveau, ASA-klassifikation, BMI, historik for relateret kirurgi, operationstype og operationsvarighed. Desuden vil ændringer i QOR-scorerne over tid i den postoperative periode blive analyseret ved hjælp af lineære blandede modeller, og vi vil anvende logistisk regression til at undersøge mulige prædiktorer for QOR. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS version 21.

Monitorering

Data Monitoring Committee (DMC)

Den vigtigste opgave for DMC er sikkerhedsovervågning. Enhver SAE eller formodet uventet alvorlig bivirkning, der kan medføre invaliditet eller deformitet, er en indikation for, at der skal indkaldes til et DMC-møde. Medlemmerne af DMC er (1) lederen af afdelingen for hæmatologi på JESSA Hospital Hasselt og (2) forsøgets primære statistiker. Forskningsudvalget meddeler DMC’s udtalelse til den etiske komité på JESSA Hospital Hasselt, som har godkendt protokollen. Midlertidige analyser vil ikke blive udført af DMC for at mindske mulig bias og bevare forsøgets integritet.

Procedurer for registrering og rapportering af bivirkninger

Bivirkninger (AE’er) vil blive registreret, og alvorligheden og forholdet til forsøgsdeltagelsen vil blive vurderet. SAE-data vil blive indsamlet og håndteret af DMC.