Madonna ændrede den populære musiks bane ikke længe efter, at “Borderline” blev hendes første Top 10-hit i 1984. Ved at fusionere post-disco-dans med sprudlende pop virkede “Borderline” uventet og frisk, et trick, der snart blev hendes kendetegn. I løbet af en karriere, der varede i årtier, bragte Madonna undergrundslyde ind i mainstream, idet hun specialiserede sig i tendenser, der var i gang i danseklubberne. Da hun ankom i begyndelsen af MTV-æraen, greb hun mulighederne i musikvideoer og skabte en række sexede, stilfulde klip, der gav hende ry som provokatør og samtidig etablerede netværket som bastion for hip kultur i 1980’erne. Madonna indspillede mange af de pophymner, der definerede det årti – “Like a Virgin”, “Material Girl”, “Live to Tell”, “Papa Don’t Preach”, “Open Your Heart”, “Like a Prayer”, “Express Yourself” – og i processen skabte hun arketypen af en moderne popstjerne: en, hvis musik var uløseligt forbundet med dens visuelle repræsentation, og en, der var utilbøjelig til at handle på tidligere tiders storhed. Da Madonna gik ind i sit andet årti af stjernestatus, fortsatte hun med at tage kunstneriske risici; hun dykkede ned i moderne R&B på 1994’s Bedtime Stories og electronica på 1998’s Ray of Light. I 2000’erne og 2010’erne blev Madonna fortsat drevet af denne rastløse kunstneriske ånd, hvilket måske ikke resulterede i lige så mange hits, men var med til at sætte hele hendes værk i perspektiv og understrege de fælles tråde og den konsistens, der går igen i hendes musik.
Hun flyttede fra sin fødeby Michigan til New York i 1977 med drømme om at blive balletdanser. Hun studerede hos koreografen Alvin Ailey og stod model. I 1979 blev hun en del af Patrick Hernandez Revue, en disco-gruppe, der havde hittet “Born to Be Alive”. Hun rejste til Paris med Hernandez, og det var der, at hun mødte Dan Gilroy, som snart skulle blive hendes kæreste. Da de vendte tilbage til New York, dannede parret Breakfast Club, en pop/dansegruppe. Madonna spillede oprindeligt trommer i bandet, men hun blev snart forsangerinde. I 1980 forlod hun bandet og dannede Emmy sammen med sin tidligere kæreste, trommeslageren Stephen Bray. Snart brød Bray og Madonna ud af gruppen og begyndte at arbejde på nogle danse/disco-orienterede numre. Et demobånd med disse numre fandt vej til Mark Kamins, en New York-baseret DJ/producer. Kamins sendte båndet videre til Sire Records, som skrev kontrakt med sangerinden i 1982.
Kamins producerede Madonnas første single, “Everybody”, som blev et klub- og dansehit i slutningen af 1982; hendes anden single, 1983’s “Physical Attraction”, blev endnu et klubhit. I juni 1983 fik hun sit tredje clubhit med den sprudlende “Holiday”, som blev produceret af Jellybean Benitez. Madonnas selvbetitlede debutalbum blev udgivet i september 1983; “Holiday” blev hendes første Top 40-hit den følgende måned. “Borderline” blev hendes første Top 10-hit i marts 1984 og indledte en bemærkelsesværdig række på 17 Top 10-hits i træk. Mens “Lucky Star” steg til nummer fire, begyndte Madonna at arbejde på sin første hovedrolle i en spillefilm, Susan Seidelman’s Desperately Seeking Susan.
Madonnas andet album, det Nile Rodgers-producerede Like a Virgin, blev udgivet i slutningen af 1984. Titelnummeret ramte førstepladsen i december og holdt sig på toppen af hitlisten i seks uger; det var starten på et hvirvelvind år for sangerinden. I løbet af 1985 blev Madonna en international berømthed, der solgte millioner af plader på grund af sine stilfulde, sexede videoer og sin stærke personlighed. Efter at “Material Girl” blev et nummer to-hit i marts, indledte Madonna sin første turné, som blev støttet af Beastie Boys. “Crazy for You” blev hendes anden nummer et-single i maj. Desperately Seeking Susan blev udgivet i juli og blev et kassesucces; den gav også anledning til en planlagt videoudgivelse af A Certain Sacrifice, et erotisk lavbudgetdrama, som hun filmede i 1979. A Certain Sacrifice var ikke det eneste pinlige skelet i skabet, der blev trukket frem i lyset i sommeren 1985 – både Playboy og Penthouse offentliggjorde nøgenbilleder af Madonna, som hun havde poseret for i 1977. Ikke desto mindre fortsatte hendes popularitet ufortrødent, og tusindvis af teenagepiger adopterede hendes sexede udseende og blev døbt “Madonna wannabes”. I august giftede hun sig med skuespilleren Sean Penn.
Madonna begyndte at samarbejde med Patrick Leonard i begyndelsen af 1986; Leonard ville være med til at skrive de fleste af hendes største hits i 80’erne, herunder “Live to Tell”, som blev nummer et i juni 1986. True Blue var en mere ambitiøs og gennemført plade end hendes to tidligere album og blev udgivet måneden efter, og den fik både mere massiv kommerciel succes (den blev nummer et i både USA og Storbritannien og solgte over fem millioner eksemplarer alene i USA) og blev rost af kritikerne. “Papa Don’t Preach” blev hendes fjerde nummer et-hit i USA. Mens hendes musikalske karriere blomstrede, fik hendes filmkarriere et hårdt slag med udgivelsen af Shanghai Surprise i november. Komedien, der havde Madonna og Penn i hovedrollerne, fik forfærdelige anmeldelser, hvilket resulterede i en katastrofal indtjening ved kassen.
I begyndelsen af 1987 havde hun sin femte nummer et-single med “Open Your Heart”, den tredje nummer et alene fra True Blue. Titelnummeret fra soundtracket til hendes tredje spillefilm, Who’s That Girl?, var endnu et hit på hitlisten, selv om filmen i sig selv var endnu en kassabombe. 1988 var et relativt stille år for Madonna, da hun brugte første halvdel af året på at spille med i David Mamets Speed the Plow på Broadway. I mellemtiden udgav hun remixalbummet You Can Dance. Efter at have trukket de skilsmissepapirer tilbage, som hun havde indgivet i begyndelsen af 1988, blev hun skilt fra Penn i begyndelsen af 1989.
Like a Prayer, der udkom i foråret 1989, var hendes mest ambitiøse og vidtrækkende album, der inkorporerede elementer fra pop, rock og dans. Det blev endnu et nummer et-hit og lancerede titelnummeret nummer et samt “Express Yourself”, “Cherish” og “Keep It Together”, tre andre Top Ten-hits. I april 1990 indledte hun sin massive Blonde Ambition-turné, som løb hele året. “Vogue” blev et nummer et-hit i maj, hvilket lagde op til hendes medvirkende rolle i Warren Beattys Dick Tracy; det var hendes mest succesfulde filmoptræden siden Desperately Seeking Susan. Madonna udgav et greatest-hits-album, The Immaculate Collection, i slutningen af året. Det indeholdt to nye sange, herunder nummer et-singlen “Justify My Love”, som udløste endnu en kontrovers med sin sexede video; den anden nye sang, “Rescue Me”, blev den højest debuterende single af en kvindelig kunstner i USA’s hitlistehistorie og kom ind som nummer 15 på hitlisten. Truth or Dare, en dokumentarfilm om Blonde Ambition-turnéen, blev udgivet med positive anmeldelser og et stort billetsalg i foråret 1991.
Madonna vendte tilbage til hitlisterne i sommeren 1992 med nummer et “This Used to Be My Playground”, en single, der var med i filmen A League of Their Own, som havde sangerinden i en lille rolle. Senere samme år udgav Madonna Sex, en dyr, stålindbundet soft-core pornografisk bog, der indeholdt hundredvis af erotiske fotografier af hende selv, flere modeller og andre berømtheder – bl.a. Isabella Rossellini, Big Daddy Kane, Naomi Campbell og Vanilla Ice – samt udvalgte prosaer. Sex fik skingre anmeldelser og enorm negativ omtale, men det forhindrede ikke det medfølgende album, Erotica, i at sælge over to millioner eksemplarer. Bedtime Stories, der udkom to år senere, var en mere afdæmpet affære end Erotica. I begyndelsen var den ikke lige så imponerende på hitlisterne, hvilket fik nogle kritikere til at kalde hende en has-been, men albummet gav dog hendes største hit, “Take a Bow”, som lå nummer et i syv uger. Albummet indeholdt også den af Björk forfattede “Bedtime Stories”, som blev hendes første single, der ikke nåede Top 40. Opfølgeren, “Human Nature”, nåede heller ikke Top 40. Ikke desto mindre blev Bedtime Stories hendes syvende album, der fik multi-platin.
I begyndelsen af 1995 begyndte Madonna en af sine mest subtile imageforbedringer, da hun forsøgte at få titelrollen i filmatiseringen af Andrew Lloyd Webbers Evita. Madonna gik væk fra den åbenlyse seksualitet i Erotica og Bedtime Stories og omformede sig selv til en sofistikeret kvinde af højere klasse, og kompilationen Something to Remember passede fint ind i denne plan. Albummet blev udgivet i efteråret 1995, omtrent samtidig med at hun vandt den eftertragtede rolle som Evita Peron, og det bestod udelukkende af ballader, der skulle appellere til det modne publikum, som også ville være målet for Evita. Da optagelserne var afsluttet, meddelte Madonna, at hun var gravid, og hendes datter, Lourdes, blev født i slutningen af 1996, netop som Evita skulle udkomme. Filmen blev mødt med generelt positive anmeldelser, og Madonna indledte en kampagne for en Oscar-nominering, som resulterede i, at hun vandt en Golden Globe for bedste skuespillerinde (musical eller komedie), men ikke den eftertragtede Oscar-nominering. Soundtracket til Evita blev dog et beskedent hit, idet et danseremix af “Don’t Cry for Me Argentina” og den nyskrevne “You Must Love Me” begge blev hits.
I løbet af 1997 arbejdede hun sammen med produceren William Orbit på sit første album med nyt materiale siden Bedtime Stories fra 1994. Den resulterende udgivelse, Ray of Light, var stærkt påvirket af electronica, techno og trip-hop og opdaterede dermed hendes klassiske dance-pop-lyd til slutningen af 90’erne. Ray of Light fik gennemgående fremragende anmeldelser ved udgivelsen i marts 1998 og debuterede som nummer to på hitlisterne. Inden for en måned var pladen på vej til at blive hendes største album siden Like a Prayer. To år senere vendte hun tilbage med Music, som genforenede hende med Orbit og også indeholdt produktionsarbejde fra Mark “Spike” Stent og Mirwais, en fransk electropop-producer/musiker i stil med Daft Punk og Air.
I 2000 fødte Madonna også sit andet barn, Rocco, som hun fik med filmmageren Guy Ritchie; de to giftede sig i slutningen af året. Med Ritchie som instruktør og Madonna som stjerne udgav parret en genindspilning af filmen Swept Away i 2002; filmen klarede sig ikke godt hos kritikerne eller i kassen. Hendes sobre album American Life fra 2003, American Life, debuterede som nummer et på Billboard-listerne, men det gav ingen hitsingler i USA; det gav dog to hitsingler i Storbritannien, “Nothing Fails” og “Love Profusion”. Samme år udkom også Madonnas succesfulde børnebog, The English Roses, som blev fulgt op af flere andre romaner i de kommende år.
Confessions on a Dance Floor markerede hendes tilbagevenden til musikken, specifikt til det danseorienterede materiale, der havde gjort hende til en stjerne. Albummet, der blev udgivet i slutningen af 2005, toppede Billboard 200-listen og blev ledsaget af en verdensomspændende turné i 2006, samme år som I’m Going to Tell You a Secret, en cd/dvd, der blev lavet under hendes Re-Invention Tour, kom ud. I 2007 udgav Madonna endnu et cd/dvd-sæt, The Confessions Tour, som denne gang var en beretning om hendes turné af samme navn.
Hun kom tættere på afslutningen af sin Warner Bros.-kontrakt med Hard Candy fra 2008, der indeholdt samarbejder med Neptunes og Timbaland. Selv om det blev dårligt modtaget, havde det dristige album et Top 5-hit i “4 Minutes”, og det blev støttet af Sticky & Sweet Tour, som sluttede i september 2009 (en måned før hun indgav skilsmisseansøgning fra Ritchie) og producerede endnu en cd/dvd-pakke, der udkom i 2010. Det var hendes sidste Warner Bros.-udgivelse og dannede grundlag for hendes langsigtede pladsaftale med Live Nation.
Madonna begyndte arbejdet på sit 12. album midtvejs i 2011 med det mål at udgive det i begyndelsen af 2012. Det efterfølgende fuldlængdealbum, MDNA, indeholdt produktion fra den franske elektroniske musiker og DJ Martin Solveig samt den mangeårige samarbejdspartner Orbit. Albummets titel, som er en forkortelse af Madonnas navn, blev offentliggjort i kølvandet på hendes optræden ved Super Bowl i 2012. MDNA blev indledt af Top Ten-singlen “Give Me All Your Luvin'” (med Nicki Minaj og M.I.A.) og debuterede som nummer et i hele verden, herunder USA og Storbritannien. Hendes MDNA-turné fyldte resten af året, hvor hun optrådte i Europa, Mellemøsten, Nordamerika og Sydamerika. Hun filmede en koncertspecial og udgav også livealbummet MDNA World Tour i september 2013. I begyndelsen af 2014 meddelte Madonna, at hun var begyndt at arbejde på sit 13. studiealbum. Hun gik på de sociale medier for at dokumentere processen og afslørede, at der havde fundet indspilningssessioner sted med folk som Avicii, Diplo og Kanye West. Uddrag fra sessionerne lækkede mod slutningen af 2014, hvilket tvang Madonna til at udgive en digital teaser EP i slutningen af året. Den fulde udgivelse af Rebel Heart kom i marts 2015; albummet toppede som nummer to i USA og Storbritannien. Hun turnerede fra efteråret 2015 til foråret 2016 og spillede mere end 75 datoer i Nordamerika, Europa og Asien.
I april 2019 begyndte Madonna at udgive singler forud for udgivelsen i juni af sit 14. album, Madame X, startende med “Medellín”, et samarbejde med den colombianske reggaeton-sanger Maluma. Albummet indeholdt co-produktioner af Mirwais, Mike Dean, Diplo og Jason Evigan samt samarbejder med gæsteartister, herunder den brasilianske sangerinde Anitta og rapperne Swae Lee og Quavo.
Ved udgivelsen den 14. juni 2019 debuterede Madame X som nummer et i USA og nummer to i Storbritannien.