Leverresektioner af isolerede levermetastaser ved brystkræft: Resultater og mulige prognostiske faktorer

Abstract

Baggrund. Brystkræft levermetastaser er en hæmatogen spredning af den primære tumor. Den kan dog være udtryk for et isoleret recidiv. Kirurgisk resektion er ofte mulig, men kontroversiel. Metoder. Vi rapporterer om 29 kvindelige patienter, der er blevet operativt behandlet på grund af isolerede levermetastaser fra brystkræft over en periode på seks år. Forud for operationen syntes alle metastaser resektable. Levermetastaser var blevet diagnosticeret 55 (median, interval 1-177) måneder efter primær kirurgi. Resultater. Komplet resektion af metastaserne blev udført i 21 tilfælde. Den intraoperative stadieinddeling bekræftede ikke de præoperative radiologiske fund i 14 tilfælde, hvilket ikke generelt førte til inoperabilitet. Etårsoverlevelsesraten var 86 % hos de resecerede patienter og 37,5 % hos de ikke-resecerede patienter. Betydningsfulde prognostiske faktorer var R0-resektion, lavt T- og N-stadie samt lavt histopatologisk niveau af den primære tumor, lavere antal levermetastaser og længere tidsinterval mellem den primære operation og forekomsten af levermetastaser. Konklusioner. Komplet resektion af metastaser var mulig hos tre fjerdedele af patienterne. Nogle af de undersøgte faktorer viste en prognostisk værdi og kunne derfor påvirke indikationen for resektion i fremtiden.

1. Indledning

Metastaser er den mest almindelige dødsårsag hos kræftpatienter . Brystkræft kan sprede sig via blodbanen og forårsage levermetastase. Denne kan opstå samtidig eller årtier efter den primære tumor. Metastaser er ofte det eneste tegn på tilbagefald af brystkræft. Referencer viser, at 2-12 % af patienter med brystkræft har levermetastaser , som dog i nogle tilfælde kan være isolerede. Hos patienter med resektable kolorektal levermetastaser er kirurgisk resektion den eneste kurative metode, hvis en yderligere ikke-resektabel ekstrahepatisk tumor er udelukket. Referencer rapporterer om 5-års overlevelsesrater på 30-47 % hos disse patienter . Kirurgisk behandling anbefales derfor i de tyske S3-retningslinjer for colorectal cancer . I modsætning hertil er dataene om isolerede levermetastaser hos brystkræftpatienter ikke så eksplicitte.

Efter offentliggørelsen af den første undersøgelse om resektion af ikke-kolorectale ikke-neuroendokrine levermetastaser fulgte utallige lignende undersøgelser . Det store udvalg af tumorenheder, herunder patienter med brystkræft, er den fællesnævner for disse undersøgelser. Brystkræft udgør imidlertid kun en mindre del af de undersøgte tumorer og har en forholdsvis god prognose . Overlevelsesprocenterne angives at svare til dem for kolorektalmetastaser . Den logiske konsekvens var således en nylig stigning i antallet af publikationer om leverresektioner af isolerede metastaser hos brystkræftpatienter , hvor resultaterne af case-serier dog blot blev samlet, mens sandsynlige prognostiske faktorer kun nogle gange blev undersøgt.

Som vist i en tidligere undersøgelse har patienter med resektable levermetastaser fra gynækologiske kræftformer fordel af kirurgisk behandling i forhold til patienter, der havde ikke-resektable metastaser intraoperativt . Formålet med den foreliggende undersøgelse var at bevise denne overlevelsesfordel efter resektion af isolerede levermetastaser for udelukkende brystkræftpatienter og at identificere præ- og intraoperative faktorer, der kan have indflydelse på overlevelsesraten efter resektion.

2. Patienter og metoder

Patienterne, der blev behandlet i en seksårig periode (februar 2001 til januar 2007), blev udtaget fra den prospektivt startede database (Access for Windows; Version 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA), herunder alle patienter, der blev opereret for leverkirurgi på Saarlands Universitetshospital. I evalueringsperioden blev der foretaget 29 operationer på 24 patienter med isolerede levermetastaser fra brystkræft. Tre patienter krævede to kirurgiske indgreb, og en patient krævede tre. Patienterne var (interval 38-77) år gamle og havde et body mass index på (interval 18,2-32,0) kg/m2 på tidspunktet for leveroperationen. T- og N-stadierne samt graderne af den primære kræftsygdom og antallet af metastaser er samlet i tabel 1.

Histopatologiske T- og N-stadier samt graddannelser af den primære brystkræft og antallet af metastaser ved operationer.

Lokal resektabilitet syntes at være mulig hos alle patienterne at dømme ud fra de præoperative fund i computertomografi eller magnetisk resonanstomografi, som til dels ikke var blevet udført på vores klinik. Der blev taget hensyn til de sædvanlige præoperative kriterier såsom tilbageværende parenkymvæv, mindst én tumorfri leveråre og ingen infiltration af leverhilus. Et lokoregionalt recidiv eller yderligere fjernmetastaser blev udelukket ved fornyet stadieinddeling før leverkirurgi: klinisk undersøgelse, ultralyd og undertiden mammografi samt knoglescintigrafi og CT/MRI af hjerne og thorax.

Medianintervallet mellem primær operation og leverkirurgi var 55 (interval 1-177) måneder. Kun to patienter havde en synkron metastase af brystkræft. Bilobære metastaser blev set i otte tilfælde. Fem tilfælde havde en tilbagevendende levermetastase, og otte patienter havde en historie med et operativt behandlet lokoregionalt tumorrecidiv. Der var tidligere foretaget kemoterapeutisk behandling i 26 tilfælde. Der blev ikke iværksat nogen neoadjuverende behandling til nedbringelse af metastasen forud for leverkirurgi i vores undersøgelsesgruppe. Postoperativ hormon- og/eller kemoterapi blev kun anbefalet i palliative tilfælde efter kirurgisk udforskning. Adjuverende behandling efter leverresektion blev bestemt af den gynækolog eller onkolog, der gav den videre behandling.

Kirurgi blev udført i generel anæstesi, og der blev anvendt perioperativ antibiotikaprofylaktisk behandling. Intraoperativ ultralydsundersøgelse blev anvendt i alle tilfælde ud over den visuelle og palpatoriske undersøgelse af leveren. Der blev anvendt selektiv karklemning eller Pringle-manøvre til at kontrollere det intraoperative blodtab i overensstemmelse med de intraoperative fund. Det parenkymale væv blev reseceret ved hjælp af et dissektionsinstrument, mens karstrukturerne og galdegangene blev okkluderet. Postoperativ overvågning på intensivafdelingen var standard efter leverresektion.

Alle statistiske beregninger blev udført med SAS-softwaren, version 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Overlevelsesrater blev sammenlignet med logrank-testen. Multipel regressionsanalyse blev udført ved hjælp af en Cox-regression. Dødelighedsrater for to grupper på faste tidspunkter blev sammenlignet med Fisher’s exact test. Testresultater med værdier på mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikante, og resultater med værdier mellem 0,05 og 0,10 var statistisk set kun svagt signifikante.

3. Resultater

Resektion af alle metastaser var mulig i 21 tilfælde (72 %), og den mediane varighed af operationen var 144 (interval 28-285) minutter. Anatomisk resektion i henhold til Couinaud-segmenterne blev udført i syv tilfælde og atypisk resektion i tolv tilfælde. En kombination af begge kirurgiske metoder blev anvendt hos to patienter. Ekstensiv resektion (≥3 leversegmenter) blev nødvendig i seks tilfælde. Otte operationer endte som eksplorative laparotomier på grund af ikke-resektable levermetastaser og/eller peritoneal carcinose. De intraoperative fund afveg fra de præoperative radiologiske fund i 14 tilfælde (48 %). Dog havde kun 8 af disse 14 patienter (57 %) ikke-resektable tumorer og/eller peritonealkarcinose; i de andre tilfælde var det afvigende mønster af levermetastaser stadig resektable. Det anslåede blodtab var i median 200 (interval 50-1500) mL, og syv patienter krævede perioperative blodtransfusioner (24 %). I gennemsnit var det postoperative ophold 7 (interval 3-29) dage. Dødeligheden på 30 dage og på hospitalet var 0 %. Efter operationen opstod der en større komplikation i form af galdeudsivning, og der blev registreret to tilfælde af mindre komplikationer med urinvejsinfektioner og kolangitis. Histopatologien viste positive resektionsmargener hos tre patienter.

Medianopfølgningen var 22 (interval 2-65) måneder, herunder 12 dødsfald af 24 patienter. Etårsoverlevelsesraten var 86 % hos de patienter, der havde gennemgået leverresektion, og 37,5 % hos patienter, der intraoperativt blev vurderet som ikke-resektable. To- og femårsoverlevelsesraten var henholdsvis 81 % og 33 % hos patienter med leverresektion. Overlevelsesraten i begge patientgrupper er afbildet i figur 1 i form af et Kaplan-Meier-plot.

Medianoverlevelsen var 53 måneder for de patienter, der blev reseceret, og kun 7,5 måneder for patienterne uden resektion. Logrank-testen viste en svagt signifikant forskel (). Overlevelsesraten for de to undergrupper i sammenligning viste ingen signifikant forskel efter 6 måneder (); efter 12 måneder blev der imidlertid registreret statistisk signifikant højere overlevelsesrater for de resecerede patienter () samt efter 18 og 24 måneder ( og , hhv.) ved hjælp af Fisher’s exact test.

Logrank-testen viste, at overlevelsesraten for den komplette prøve var afhængig af T- () og N-stadier () samt den histopatologiske gradering () af den primære tumor. N-stadiet og den histopatologiske gradering havde også en betydelig indflydelse på overlevelsen i undergruppen af de resecerede patienter (N-stadium: ; gradering: ). Forudgående lokoregionalt recidiv () og kemoterapi () havde ingen indflydelse på overlevelsesraten. Patienternes alder () og kropsmasseindeks () var ikke signifikante faktorer, der havde indflydelse på overlevelsen. Logrank-testen viste imidlertid, at det tidsmæssige interval mellem resektionen af den primære brystkræft og leverresektionen havde en tendens til at være en signifikant prognostisk faktor ().

R0-resektion () og antallet af metastaser () var desuden signifikante påvirkningsfaktorer. Bilobære metastaser (), afvigende, men stadig resektabel metastatisk fordeling intraoperativt () og resektionens omfang () viste ikke signifikant indflydelse. Selv perioperativ blodtransfusion havde ingen indflydelse på overlevelsesraten ().

Multipel Cox-regressionsanalyse viste, at overlevelsesraten hovedsageligt afhang af klassificeringen af den primære brystkræft (hazard ratio 19,763, ) og lidt af det præoperativt bestemte antal metastaser (hazard ratio 1.503, ), mens de andre variabler ikke havde nogen yderligere signifikant indflydelse.

4. Diskussion

Komplet resektion af metastaserne var mulig hos tre fjerdedele af vores patienter uden dødelighed og med en lav morbiditetsrate. Det høje antal udelukkende kirurgiske udredninger skyldtes yderligere metastaser eller peritoneal karcinose fundet intraoperativt, som ikke var kendt fra den præoperative diagnostik, der førte til ikke-resektable metastaser. Dette er et almindeligt fænomen inden for leverkirurgi; de fleste referencer rapporterer blot om resektion af levermetastaser. Følgelig bør det være obligatorisk at anvende moderne billeddannelsesteknikker som f.eks. multislice CT eller kontrastforstærket MRT for at minimere risikoen for kirurgisk udforskning alene i dag, hvilket ikke var standard i vores undersøgelsespopulation. I overensstemmelse med vores resultater findes der en reference, hvor der er angivet en resektionsrate på 66 % . I en anden undersøgelse var det kun muligt at foretage en resektion af levermetastaser med kurativ hensigt hos ni ud af 90 brystkræftpatienter (10 %). Denne serie blev imidlertid opnået uden præoperativ udvælgelse af egnede patienter . Den intraoperative afvigelse af metastasefordelingen (i 48 % af tilfældene i den foreliggende undersøgelse) udelukker ikke resektabilitet generelt . En fuldstændig resektion af metastaser var stadig mulig hos næsten halvdelen af disse patienter. Ud over den rutinemæssige anvendelse af ajourførte billeddannelsesteknikker bør staging-laparoskopi kombineret med intraoperativ ultralyd overvejes for yderligere at reducere risikoen for kirurgisk udforskning alene selv hos patienter med levermetastaser i brystkræft som anført for nylig .

De 1-, 2- og 5-års overlevelsesrater på 86 %, 81 % og 33 % hos vores resecerede patienter korrelerer godt med dem, der er offentliggjort om kirurgisk behandlede levermetastaser i brystkræft for 1-, 2- og 5-års overlevelsesrater over en periode på de sidste 20 år: henholdsvis 77-100 % , 50-86 % og 9-61 % . Overlevelsesrater for levermetastaser i colorectal cancer er sammenlignelige . Den gennemsnitlige samlede overlevelsesrate i det foreliggende patientkollektiv er også sammenfaldende med den, der er angivet i referencer om resektion af levermetastaser i ikke-kolorektale ikke-neuroendokrine tumorer på 32-45 måneder, herunder brystkræft og brystkræft på 26-63 måneder . En postoperativ fordel efter resektion af levermetastaser fra brystkræft kan måske bedre afspejles af den sygdomsfri overlevelse. Manglen på dette endepunkt er en begrænsning i den foreliggende undersøgelse på grund af ufuldstændige data i en retrospektiv analyse. Nyere undersøgelser har rapporteret om en gennemsnitlig sygdomsfri overlevelse på 14-34 måneder med en tilsvarende samlet overlevelse på 43-58 måneder .

Denne serie af R0-resekterede patienter viste en signifikant højere overlevelsesrate sammenlignet med de patienter, der kun fik foretaget kirurgisk udforskning. Dette blev også observeret i undersøgelser af ikke-kolorektale ikke-neuroendokrine tumorer, herunder brystkræft og brystkræft . Samlet set er dette ikke overraskende på grund af forskellige tumormasser før og efter resektion/eksploration alene. En nyere gennemgang af litteraturen har vist en fordel ved resektion af levermetastaser fra brystkræft med en medianoverlevelse på 38 måneder sammenlignet med 18 måneder hos patienter med kemoterapi alene . Den største begrænsning i denne gennemgang består i, at der også er udvalgt patienter i resektionspopulationen. Der mangler endnu en prospektiv randomiseret kontrolleret undersøgelse vedrørende dette aspekt. Generelt er prognosen for patienter med levermetastaser fra brystkræft med en medianoverlevelse på 6-14 måneder dårlig .

Det mediane tidsinterval mellem operation af den primære brystkræft og resektion af levermetastaser var 55 måneder hos vores patienter og korrelerer dermed igen godt med de kendte referencer, der rapporterer 36-41 måneder hos patienter med ikke-kolorektale ikke-neuroendokrine tumorer, herunder brystkræft, og 19-75 måneder hos patienter med brystkræft . Dette interval er som sådan en lidt betydningsfuld prognostisk faktor hos vores patienter i overensstemmelse med de kendte data om brystkræft og ikke-kolorektale ikke-neuroendokrine tumorer, herunder brystkræft og kolorektal cancer , selv om dette aspekt ikke blev beskrevet i nogle af de ovenfor citerede referencer . I overensstemmelse hermed påvirkes prognosen for lokalrecidiv i brystkræft også af dette tidsinterval .

Den primære brystkræfts T- og N-stadier var i denne undersøgelse en yderligere betydningsfuld faktor, der påvirkede overlevelsesraten. Data om de primære tumorstadier er dog kontroversielt diskuteret i referencerne . På den ene side viste en god histopatologisk klassificering af den primære kræftsygdom sig statistisk set at være den mest gunstige prognostiske faktor som vist heri, hvilket allerede var blevet observeret i undersøgelser af lokoregionalt recidiv ved brystkræft . På den anden side er der referencer, hvor klassificeringen af den primære brystkræft blev angivet som irrelevant i forbindelse med levermetastaser .

Hormonreceptorstatus for den primære brystkræft synes at være relevant i nogle undersøgelser , mens andre forfattere afviser det . Desværre kan vi ikke besvare dette spørgsmål for vores undersøgelsesgruppe . Vores begrænsede data på dette punkt er et resultat af behandling af den primære brystkræft på forskellige institutioner og et interval mellem primær kirurgi og leverkirurgi på op til 17 år. Selv om overlevelsen af patienter med levermetastaser fra brystkræft er påvirket af brystkræftsubtypen med den korteste for patienter med trippelnegativ brystkræft , er den primære brystkræfts receptorstatus ikke nødvendigvis den samme i metastaserne . Receptorkonvertering er relativt ualmindeligt, men forekommer især i levermetastaser . Receptorstatusen hos brystkræftpatienter, der udvikler levermetastaser, er derfor ikke en god indikator til at udvælge kandidater til leverresektion. Desuden findes der forskellige ekspressionsmønstre med forskellige immunhistokemiske fænotyper afhængigt af brystkræftmetastaseringsstedet . På den anden side har brystkræfts biologiske undertyper en tendens til at give anledning til de første fjernmetastaser på visse steder i kroppen .

Antal metastaser viste sig at være en prognostisk relevant faktor i vores undersøgelse. Rapporter om indflydelsen af antallet og størrelsen af metastaser er kontroversielle . Omfanget af resektion og den intraoperativt afvigende metastasefordeling havde ingen prognostisk relevans hos vores patienter, hvis resektion var mulig. Nogle referencer angiver det stik modsatte med hensyn til resektionsomfanget ved kolorektal kirurgi . Perioperativ blodtransfusion havde ingen prognostisk betydning i vores undersøgelse og heller ikke i en anden undersøgelse .

Hvorimod en historie med lokalrecidiv ikke gjorde nogen forskel i vores patienters prognose i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse , er det også blevet vist, at det er nedsættende for prognosen . Der findes dog undergrupper blandt patienter med lokalrecidiv af brystkræft med en mere gunstig prognose , så en selektion af patienterne i den foreliggende undersøgelse er sandsynlig . Samlet set er 3- og 5-års overlevelsesraten for patienter med lokalrecidiv henholdsvis 67 og 42 %, og 57 % af disse patienter udvikler metastaser . I modsætning til resultaterne af vores undersøgelse er recidiv af levermetastaser tidligere blevet beskrevet som en negativ prognostisk faktor .

Et generelt problem i alle undersøgelser, der beskæftiger sig med dette emne, er de inhomogene og små undersøgelsesgrupper, der begrænser stærke budskaber som i vores resultater. Forskellige tumorbiologier i de underliggende kræftformer, forskellige medicinske historier og tidsintervaller mellem primær brystkræft og levermetastase, herunder variation i forudgående endokrin behandling samt kemoterapi, og forskellige kirurgiske tilgange fører til en uundgåelig inhomogenitet. Der er også undersøgelser, der viser, at respons på kemoterapi før metastasectomi er den vigtigste prognostiske faktor, der definerer et gunstigt resultat . Andelen af patienter med R1/2-resektion varierer i referencerne. I en undersøgelse med en høj procentdel af disse patienter blev der angivet op til 33 % recidiv af levermetastaser . Ovennævnte problem med inhomogene og små undersøgelsespopulationer udvikler sig yderligere, når der tages hensyn til alternative behandlinger som f.eks. transarteriel kemoembolisering og radiofrekvensablation .

I en løbende debat betragtes brystkræft normalt som en systemisk sygdom , hvilket forklarer gynækologers og onkologers forbeholdne holdning til en lokal behandling. Forbedrede overlevelsesrater for udvalgte patienter efter resektion af isolerede levermetastaser af brystkræft sammenlignet med kemoterapi alene anbefaler denne behandlingslinje. I kombination med adjuverende behandling efter leverresektion er resultaterne sammenlignelige med dem, der er fundet ved levermetastaser af kolorektal cancer . I denne forbindelse er det vigtigt at nævne, at den gennemsnitlige overlevelsesrate for patienter med levermetastaser fra brystkræft er 6-14 måneder . Det er derfor vores opfattelse, at der i tilfælde af mistanke om tilbagefald af brystkræft bør fokuseres på leveren ved en fornyet stadieinddeling i betragtning af, at tumorrecidiv kan forventes, og at en operativ behandling kan være indiceret.

Resultaterne af denne undersøgelse viser, at en udvalgt gruppe af patienter med isolerede levermetastaser fra brystkræft har gavn af fuldstændig kirurgisk resektion. Denne fordel blev opnået med en lav morbiditetsrate og ingen mortalitet. Ud over dette blev der identificeret flere prognostiske faktorer. Så vidt vi ved, er graderingen af den primære brystkræft for første gang vist at være en stærk prognostisk faktor ved isoleret levermetastase.

5. Konklusion

Resektion af levermetastaser fra brystkræft er mulig og sikker hos udvalgte patienter. Inden for vores undersøgelsesgruppe kunne vi finde flere præ- og intraoperative prognostiske faktorer for et gunstigt resultat. Nogle af disse er samtidige og nogle modsat de tidligere anførte, men opnåelse af R0-resektion er den eneste veldokumenterede konsistente prognostiske faktor. Der er ingen specifikke grænser med hensyn til antal og størrelse af brystkræftlevermetastaser eller træk ved den primære brystkræft, der tages i betragtning, hvis R0-resektion synes at kunne opnås. Leverresektion bør indgå i en multimodal behandling af udvalgte patienter med levermetastaser fra brystkræft på grund af et bedre resultat sammenlignet med patienter med kemoterapi alene på trods af, at en prospektiv randomiseret evaluering endnu ikke er afsluttet. Neoadjuverende såvel som adjuverende hormon- og/eller kemoterapi bør diskuteres i forbindelse med en planlagt operation for yderligere forbedring af resultatet.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.

Forfatternes bidrag

Malte Weinrich og Christel Weiß har bidraget ligeligt til dette arbejde.

Anerkendelse

Forfatterne takker fru B. Kopp (Afdeling for almen, visceral, vaskulær og pædiatrisk kirurgi, Saarlands Universitetshospital, Homburg/Saar, Tyskland) for opdatering af leverdatabasen.