Kutant angiosarcoma: Actas Dermo-Sifiliográficas

Kutane angiosarkomer har en af de dårligste prognoser blandt alle kutane tumorer. Den er meget aggressiv og har høje lokale recidivrater. 5-årsoverlevelsesraten er mellem 12 % og 34 % ifølge de fleste undersøgelser,1,2 men den kan være så høj som 62 %.3 I modsætning til andre sarkomer er differentieringsgraden ikke blevet associeret med prognosen ved kutant angiosarkom.4

Den klassiske form af kutant angiosarkom er en udefineret blålig ødematøs læsion med en stort set indolent klinisk præsentation i de tidlige faser. Den forekommer i ansigtet eller på hovedbunden hos ældre patienter (Wilson-Jones angiosarcoma) og udgør ca. 50 % af alle primære kutane angiosarkomer.5-8 To andre typiske former for angiosarcoma er Stewart-Treves syndrom, som udvikler sig i områder med langvarigt lymfødem og er særlig hyppig hos kvinder, der har gennemgået radikal mastektomi,9-11 og postradiationsangiosarcoma, som udvikler sig i områder med bestrålet hud, især i brystregionen hos kvinder med en historie af brystkræft, der er behandlet med strålebehandling.12-15

Det histopatologiske udseende af kutane angiosarkomer varierer fra relativt differentierede former med genkendelige vaskulære rum dækket af fremtrædende endotelceller med en vis atypi og et infiltrativt mønster, der dissekerer kollagenbundterne, til mere solide meget udifferentierede former bestående af spindel- eller epithelioide celler med betydeligt større atypi og pleomorfisme og et højere antal mitoser. Vaskulære rum er sjældne, og tumorerne kan undertiden efterligne karcinomer.

Den vigtigste behandling af kutane angiosarkomer – og den eneste, der er potentielt kurativ, hvis der opnås sygdomsfri margener – er kirurgisk excision med brede margener efterfulgt af lokal strålebehandling og endda, ifølge nogle forfattere, strålebehandling af regionale lymfeknuder.6 I de fleste tilfælde er det imidlertid ikke let at opnå sygdomsfri margener på grund af omfattende subklinisk spredning. Desuden er disse tumorer ofte multifokale. Kemoterapi har en rent palliativ rolle i behandlingen af kutane angiosarkomer.

Og selv om kutane angiosarkomer er sjældne (udgør mindre end 1 % af alle sarkomer), har de fleste tilfælde af angiosarkomer deres oprindelse i huden. På grund af deres lave prævalens indgår kutane angiosarkomer i serier af viscerale eller knogleangiosarkomer, som har en endnu mere dyster prognose.1 Der findes således kun få store serier af kutane angiosarkomer i litteraturen på grund af manglen på langvarige, ensartede tilfælde.2,4,5,7,16 Håndteringen af angiosarkomer er desuden ofte nedslående, først og fremmest i tilfælde med fremskreden sygdom, som har en meget dårlig prognose på trods af aggressiv behandling fra starten. Motiveret således af de vanskeligheder, der er forbundet med håndteringen af kutane angiosarkomer, og den ringe tilgængelige litteratur, undersøgte vi alle tilfælde af kutane angiosarkomer, der blev behandlet på Instituto Valenciano de Oncología (IVO) i Valencia, Spanien, med det formål at identificere kliniske, histologiske og behandlingsrelaterede faktorer, der muligvis er forbundet med prognosen. For at gøre dette gennemgik vi lægejournaler og kliniske fund i jagten på udforskende data, der kunne tjene som en vejledning til tidlig diagnose, da patienter med tidlig sygdom og små tumorer har en betydeligt forbedret sandsynlighed for overlevelse.

Materiale og metoder

Vi gennemførte en retrospektiv observationsundersøgelse af alle tilfælde af kutant angiosarkom behandlet på IVO mellem januar 2000 og december 2015. Alle de indsamlede oplysninger blev uddraget fra patienternes journaler, biopsiarkivet fra patologiafdelingen og fotoarkivet fra vores afdeling. Af de 20 tilfælde, der oprindeligt blev identificeret, måtte 4 udelukkes: 1 fordi der ikke var nogen opfølgning, en anden fordi der ikke var tilstrækkeligt materiale til at afgøre, om tumoren var et hæmangioendotheliom eller et angiosarkom, og 2 fordi tumorerne ikke var primære angiosarkomer. Disse 2 tumorer var oprindeligt blevet betegnet som kutane angiosarkomer, fordi alle histologiprøverne viste kutan involvering af brystet. Ved en revision af blokkene fandt vi imidlertid ud af, at den kutane involvering var sekundær i begge tilfælde, og at den primære tumor var placeret i brystparenkymet, hvorfra den strakte sig op til den overliggende hud.

Inklusionskriterierne for undersøgelsen var kliniske fund, der tydede på kutant angiosarkom, og histologisk bekræftelse af diagnosen med hæmatoxylin-eosin farvning af biopsiprøver, understøttet af immunohistokemiske undersøgelser, som i de fleste tilfælde omfattede CD31-, CD34-, D240- og Ki-67-farvning.

Følgende variabler blev undersøgt for hver patient: alder, køn, tumorplacering og -størrelse, type angiosarkom (primært, efter stråling, lymfødem-associeret), behandling (kirurgi, strålebehandling, kemoterapi), recidiv, metastase, overlevelse og død. For poststråle- og lymfødem-associerede tumorer registrerede vi også typen af tidligere tumor og antallet af år siden strålebehandling eller lymfødem. De histologiske variabler, der blev analyseret, var marginstatus, histopatologisk mønster (vasoformativt, solidt eller blandet), fremherskende celletype (epithelioid eller spindelcelle), tilstedeværelse af nekrose (ja, nej), invasionsniveau (epidermis, dermis, hypodermis, muskel, knogle), lymfocytær reaktion, infiltrativt mønster og antal mitoser pr. 10 felter.

Resultater

Sextten tilfælde af kutane angiosarkomer blev inkluderet i undersøgelsen. De svarede til 11 kvinder og 5 mænd i alderen mellem 35 og 83 år (gennemsnit, 67 år; median, 71 år). Ti af tilfældene var angiosarkom efter bestråling (10 tilfælde), 5 var Wilson-Jones-angiosarkom, og blot 1 var lymfødem-associeret angiosarkom. Den hyppigste lokalisation var stammen (10 tilfælde), efterfulgt af hoved og hals (5 tilfælde). De øvre ekstremiteter var involveret i kun 1 tilfælde. Den mindste tumorstørrelse var 1 cm og den største var 50 cm (gennemsnit, 10 cm; median, 6,5 cm).

Eleven af patienterne havde en kræfthistorie (brystkræft i 10 tilfælde og seminom i 1 tilfælde). Med undtagelse af 1 tilfælde af invasivt lobulært karcinom var alle brystkræfttilfælde invasive duktale karcinomer.

Den gennemsnitlige tid mellem strålebehandling og udvikling af angiosarkom i de 10 tilfælde af angiosarkom efter strålebehandling var 8,2 år. Kun 1 af tilfældene opstod inden for 5 år efter strålebehandling; resten opstod mindst 5 år senere.

14 tilfælde blev behandlet kirurgisk, og adjuverende strålebehandling blev anvendt i 4 af disse tilfælde. Otte patienter fik kemoterapi, og dette var den første og eneste behandling hos 2 patienter.

Doxorubicin og taxol blev hver især brugt i 4 tilfælde, ifosfamid blev brugt i 3 tilfælde, og paclitaxel og dacarbazin blev brugt i 1 tilfælde hver. Responsen på kemoterapi var dårlig, og selv om næsten alle patienterne viste delvis respons, progredierede sygdommen i alle tilfælde, og patienterne døde under opfølgningen (8/8).

Fem patienter havde fjernmetastaser, som i de fleste tilfælde involverede flere steder. De mest almindelige steder var lungen og leveren.

Ten af de 16 patienter døde af angiosarkom i løbet af opfølgningen. De øvrige 6 patienter er i øjeblikket sygdomsfri. Den gennemsnitlige opfølgningsvarighed var 42,5 måneder (median, 26 måneder; interval, 7-188 måneder).

Histologisk set havde 8 tilfælde et solidt vækstmønster, 4 havde et vasoformativt mønster, og 4 havde et blandet mønster. Den fremherskende celletype var epithelioid i 14 tilfælde og spindelformet i kun 2. Nekrose blev observeret i 6 tumorer, og det infiltrative mønster var subkutant i de fleste tilfælde (n=10). Fire tilfælde var begrænset til dermis, og kun 2 tilfælde berørte muskelplanet. De kirurgiske marginer kunne ikke vurderes i 3 tilfælde. Af de resterende tilfælde havde 8 negative marginer og 5 havde positive marginer. Den lymfocytære reaktion var mild eller moderat i 10 tilfælde, intens i 2 og ikke-eksisterende i 4. I de 14 tilfælde med en lymfocytær reaktion var infiltratet peritumoral i 2 tilfælde, intratumoral i 8 og blandet i 2. Der var i gennemsnit 15 mitoser pr. 10 felter (interval, 0-37 mitoser).

De mest relevante kliniske og patologiske resultater er opsummeret i tabel 1. Resultaterne af sammenligningen mellem overlevende og ikkeoverlevende er opsummeret i tabel 2.

Diskussion

Kutant angiosarkom er en meget sjælden tumor, hvilket fremgår af det faktum, at vi kun kunne indsamle data om 16 tumorer diagnosticeret over en periode på 14 år på et onkologisk hospital. Samlet set er kutant angiosarcoma noget mere almindeligt hos ældre mænd. Dette skyldes, at den mest almindelige form for kutant angiosarkom i den almindelige befolkning er det primære hoved- og halsangiosarkom (også kendt som idiopatisk eller Wilson-Jones angiosarcoma)(Fig. 1)(Fig. 1), som har tendens til at ramme ældre mænd.5,7,17 Angiosarkom efter strålebehandling (Fig. 2) er nu den næsthyppigste form for kutant angiosarkom som følge af den øgede brug af strålebehandling i stedet for radikal mastektomi til behandling af brystkræft.2,13,18 Denne ændring har også ført til en reduktion i hyppigheden af lymfødem-associeret angiosarkom, som i øjeblikket er den mindst almindelige form for denne tumor. Prævalensen af de forskellige former for kutant angiosarkom i vores serie stemmer ikke overens med rapporter i litteraturen, da vores hospital behandler et stort antal kvinder med brystkræft, hvilket forklarer, hvorfor den mest almindelige form for kutant angiosarkom på vores hospital var angiosarkom efter strålebehandling. Denne overvægt af brystkræfttilfælde forklarer også, hvorfor 11 af de 16 patienter var kvinder. Der var kun 1 tilfælde af lymfødem-associeret angiosarkom (Fig. 3), hvilket stemmer overens med prævalensrater, der er rapporteret andre steder. Patienten havde kronisk lymfødem i venstre arm sekundært til axillær lymfeknudeudskæring udført som led i brystkræftbehandling 22 år tidligere.

Med undtagelse af 1 kvinde, der havde idiopatisk eller Wilson-Jones angiosarcoma, havde resten af kvinderne i vores serie (n=10) en anamnese for brystkræft. Ni af disse kræftformer var invasive duktale karcinomer. Da 80 % af brystkræftformerne i den almindelige befolkning er invasive duktale karcinomer og kun 10 % er lobulære karcinomer, er den høje prævalens af invasive duktale karcinomer i vores undersøgelse sandsynligvis en afspejling af den høje prævalens af denne kræftform i den almindelige befolkning, snarere end af en særlig sammenhæng mellem postradiationskutant angiosarkom og invasive duktale karcinomer, som vores resultater synes at antyde. Med andre ord stemmer de i vores serie observerede proportioner overens med de satser, der er beskrevet for forskellige brystkræftformer i den almindelige befolkning. Der var 2 tilfælde af angiosarkom i brystet, som oprindeligt indgik i vores undersøgelse, og som er værd at nævne. Det er blevet rapporteret, at brystangiosarkom har en tendens til at være kutant, når det er induceret af stråling, og parenkymalt, når det ikke er det.19 I vores serie var der ud af de 18 tilfælde af kutant angiosarkom, der oprindeligt blev identificeret, 2 tilfælde af brystangiosarkom, der ikke var induceret af strålebehandling. Ved gennemgang af disse tilfælde fandt vi, at den primære placering af tumoren var brystparenkymet og ikke huden. Disse tumorer blev derfor udelukket fra undersøgelsen, da de var sekundære og ikke primære. De resterende tilfælde var alle primære brystangiosarkomer induceret af stråling, hvilket er i overensstemmelse med rapporter i litteraturen.

Den mest almindelige placering for angiosarkomer i vores serie var brystet (10 tilfælde) og ikke ansigtet eller hovedbunden, som man kunne forvente. Det eneste tilfælde, der involverede ekstremiteterne, var et lymfødem-associeret angiosarcoma. Igen ville det forhold, at det mest almindelige tumorsted var brystet, kunne forklares ved, at der var en overvægt af stråleinducerede tumorer i vores serie.

Og selv om latenstiden mellem eksponering for strålebehandling og udvikling af angiosarkom er meget varierende i henhold til rapporter i litteraturen (3-50 år), har den tendens til at være længere (i gennemsnit 25 år), når den strålebehandlede sygdom er benign. De latensperioder, der er rapporteret for maligne sygdomme, er kortere (ca. 10-15 år), undtagen i tilfælde af angiosarkom i brystet, for hvilket der er beskrevet en gennemsnitlig varighed på ca. 5 år12 . Årsagen til denne kortere periode i tilfælde af angiosarkom i brystet er uklar, selv om der er blevet foreslået flere teorier, herunder den store mængde bestrålet hud, tilstedeværelsen af associeret lymfødem, faktorer, der muligvis er intrinsiske for brystet, og en mulig synergieffekt med kemoterapi.13,14 I vores 10 tilfælde efter bestråling blev angiosarkomet diagnosticeret efter gennemsnitligt 8,2 år, og der var gået mindst 5 år i 90 % af tilfældene. Der er ikke rapporteret nogen sammenhæng mellem latenstid og prognose for angiosarkom. I vores serie var den gennemsnitlige tid fra strålebehandling til udvikling af angiosarkom noget længere hos de patienter, der døde (110,6 måneder), end hos dem, der overlevede (82,25 måneder). I det eneste tilfælde af Stewart-Treves syndrom havde patienten gennemgået en lymfeknudeudskæring 22 år tidligere. Latencyperioder rapporteret for lymfødem-associerede angiosarkomer er meget varierende, med et interval fra 1 til 30 år og et gennemsnit på 10 år. Stewart-Treves syndrom tegner sig for 90 % af alle tilfælde af lymfødem-associeret angiosarkom.9,11 Angiosarkom kan dog også opstå ved andre former for lymfødem, f.eks. medfødt lymfødem, filarial lymfødem og lymfødem efter lymfeknudeudskæring i andre dele af kroppen.10

Tumorstørrelse er i øjeblikket den mest almindeligt accepterede prognostiske markør for kutant angiosarkom, og det er ofte blevet rapporteret, at angiosarkomer, der måler 5 cm eller mere, har en dårligere prognose end mindre tumorer.5,17 I vores serie observerede vi forskelle i gennemsnitlig tumorstørrelse mellem overlevende og ikkeoverlevende. De, der overlevede, havde en gennemsnitlig tumorstørrelse på 3,6 cm, hvilket var over 3 gange mindre end den gennemsnitlige størrelse (13,1 cm) i gruppen af patienter, der døde. Vores resultater støtter således den opfattelse, at større tumorer er forbundet med dårligere resultater ved angiosarkom,og understreger vigtigheden af at diagnosticere tumoren, når den starter som en blå mærkerlignende læsion, selv om dette er særlig vanskeligt ved angiosarkomer i hovedbunden og endnu mere, når patienten stadig har hår (Fig. 4). Angiosarkomer i brystet efter bestråling er lettere at diagnosticere, da enhver vedvarende læsion i dette område med et vaskulært eller blålig udseende bør biopsieres. Et potentielt nyttigt diagnostisk fingerpeg er en gullig halo (svarende til hæmosiderin) omkring den mistænkelige læsion (Fig. 5), da vi aldrig har observeret dette tegn i benigne vaskulære proliferationer på bestrålet hud. Angiosarkom efter bestråling og atypiske vaskulære proliferationer på bestrålet hud skal skelnes histologisk, men kliniske træk kan være en hjælp. Atypiske vaskulære proliferationer har tendens til at være meget mindre end angiosarkomer, og de har også generelt en kortere latensperiode.20 I modsætning til angiosarkomer er disse proliferationer begrænset til den overfladiske og midterste dermis og invaderer ikke det subkutane væv. Desuden viser histologien ikke den karakteristiske nukleære atypi, der er observeret i angiosarkomer, og heller ikke de mange lag af endothelceller eller mitotiske figurer. Ikke desto mindre kan det lejlighedsvis være vanskeligt at skelne mellem de 2 entiteter, og der er rapporteret om, at de 2 læsioner har eksisteret samtidig i det samme bestrålede bryst. Der har endda været tilfælde af stråleinducerede atypiske vaskulære proliferationer, der har udviklet sig til angiosarkom.21 I meget komplicerede tilfælde kan det være nyttigt at søge efter overekspression af MYC-genet, hvis der udføres en immunohistokemisk undersøgelse, eller amplifikation, hvis der anvendes fluorescerende in situ hybridisering. MYC-amplifikation er ret almindelig i sekundære angiosarkomer, men synes ikke at forekomme i atypiske vaskulære proliferationer på bestrålet hud.22

Den anden mest almindeligt accepterede prognostiske markør ved angiosarkom er alder. I vores serie var de patienter, der overlevede, i gennemsnit yngre end de patienter, der døde (62 mod 71 år). Ikke desto mindre var 10 af de 16 patienter i vores serie døde ved undersøgelsens afslutning, hvilket bekræfter den dårlige prognose, der generelt er forbundet med angiosarkom.

I modsætning til andre sarkomer anser American Joint Committee on Cancer ikke histologisk grad for at være en relevant prognostisk markør ved angiosarkom. Flere forfattere har imidlertid foreslået, at visse histopatologiske træk kan have betydning for prognosen. Nogle nyere undersøgelser har f.eks. hævdet, at et fremherskende solidt mønster kan være en relativt god prognostisk markør ved angiosarkom i hoved og hals3,16 . Dette var ikke tilfældet i vores serie, da 6 af de 10 patienter, der døde, havde dette mønster sammenlignet med kun 2 af de 6 patienter, der stadig var i live ved undersøgelsens afslutning (figur 6 og 7).