Tidlige filmRediger
Barrymore begyndte sin filmkarriere med en lille rolle i The Sundowners (1950), en western med Robert Preston. Da han var mindreårig skulle han have sin mors tilladelse. Hans honorar var på 7.500 dollars. Han blev forfremmet til hovedrolle i blot sin anden film, westernfilmen High Lonesome (1950), skrevet og instrueret af Alan Le May, som også skrev Barrymores næste film, Quebec (1951). Han spillede hovedrollen i The Big Night (1951), skrevet og instrueret af Joseph Losey, og han var med i Thunderbirds (1952) med John Derek på Republic. I 1953 blev han kortvarigt fængslet for at undlade at møde op i tre gamle trafikanklager.
FjernsynRediger
Barrymores film var ikke særlig succesfulde. Han gik over til tv, hvor han gæstespillede i shows som Schlitz Playhouse og The 20th Century-Fox Hour . Han lavede nogle tv-film, herunder The Reluctant Redeemer (1954) og The Adventures of Lt. Contee (1955), og optrådte i flere episoder af Matinee Theatre. I 1957 instruerede han et afsnit af Matinee Theatre, “One for All”. “Fjernsynet giver mig mulighed for at gøre det, som film ikke gjorde”, sagde han. I 1955 blev Barrymore sagsøgt af Lanny Budd Productions for ikke at lave en række film i Europa. Barrymore anlagde modstævning.
Barrymore vendte tilbage til spillefilm med biroller i While the City Sleeps (1956), for instruktøren Fritz Lang, og The Shadow on the Window (1957). I 1957 medvirkede han i en opsætning af Romeo og Julie på Pasadena Playhouse sammen med Margaret O’Brien. Han gæsteoptrådte i Playhouse 90 (den oprindelige opsætning af The Miracle Worker), Climax!, Westinghouse Desilu Playhouse og Wagon Train.
I 1958 ændrede han sit mellemnavn til Drew, selv om han tidligere var blevet krediteret i tidligere værker som Blyth. Han havde en birolle i High School Confidential! (1958) hos MGM, og hovedrollen i Never Love a Stranger og MGM’s interracial drama Night of the Quarter Moon (1959) med Julie London. I december 1958 blev han idømt tre weekender i fængsel efter et offentligt slagsmål i beruset tilstand med sin kone på en parkeringsplads. I januar 1959 sagsøgte hans ekskone ham for manglende betaling af underholdsbidrag. I marts 1959 blev han arresteret for mistanke om flugtbilist. I oktober 1959 forlod han det turnerende kompagni af Look Homeward, Angel efter halvanden uges prøver.
EuropaRediger
Barrymore rejste til Italien for at spille med i The Cossacks (1960) med Edmund Purdom. Skuespilleren blev i Italien de næste par år med hoved- eller hovedroller, bl.a. i The Night They Killed Rasputin (1960, hvor han spillede Felix Yusupov), The Pharaohs’ Woman (1961), The Centurion (1961), The Trojan Horse (1961, hvor han spillede Ulysses), Pontius Pilate (1961, hvor han spillede både Judas og Jesus), Invasion 1700 (1962) og Rome Against Rome (1964).
Under sine fem år i Europa optrådte Barrymore i den britiske film The Christine Keeler Story (1963, filmet i Danmark) som Stephen Ward.
Tilbage til LARediger
Barrymore vendte tilbage til Los Angeles. Han meddelte, at han havde lavet 16 film i udlandet, men “jeg vil ikke lave noget dårligt mere. Jeg føler, at jeg er rettet op og nede i blokken. Et eller andet sted omkring blokken mistede jeg halvdelen af mit ego, så jeg arbejder ikke for at få klapsalver.” Han sagde også, at han var begyndt at skrive manuskripter. Han gæstespillede i episoder af forskellige tv-serier, herunder Gunsmoke, Rawhide, Run for Your Life, Jericho og Dundee and the Culhane, og optrådte i tv-filmen Winchester ’73 fra 1967.
Barrymores sociale adfærd fortsatte med at hindre hans professionelle fremskridt. I 1960’erne blev han lejlighedsvis fængslet for narkotikamisbrug, offentlig beruselse og misbrug af ægtefælle. I 1964 kom han i fængsel for besiddelse af marihuana.
I 1966 blev Barrymore hyret til at spille en gæsterolle som Lazarus i Star Trek-afsnittet “The Alternative Factor”. Han mødte dog ikke op (erstattet i sidste øjeblik af Robert Brown), hvilket resulterede i en SAG-suspension på seks måneder.
Senere årRediger
Efter at Barrymore fik sin SAG-suspension i 1967, arbejdede han sporadisk på skærmen, nogle gange med et par år mellem optrædenerne.
I 1967 blev han fængslet for besiddelse af stoffer efter en bilulykke. I 1969 blev han igen arresteret for besiddelse af narkotika efter endnu en bilulykke.
Da Barrymore blev mere og mere tilbagetrukket, trak han sig tilbage fra skuespillet, og hans to sidste optrædener var et afsnit af Kung Fu fra 1974 og en ukrediteret rolle i filmen Baby Blue Marine fra 1976. Barrymore led af de samme misbrugsproblemer, som havde ødelagt hans far. Selv om han fortsatte med at optræde lejlighedsvis på skærmen, blev han mere og mere tilbagetrukket og forsvandt til sidst ud i vildmarken for at leve en mystisk tilværelse, der også er blevet beskrevet som forladt. Han blev fremmedgjort fra sin familie, herunder sine børn, og hans livsstil blev fortsat forværret i takt med, at hans fysiske og mentale helbred blev forringet.
I 2003 flyttede hans datter Drew ham tæt på sit hjem på trods af deres fremmedgørelse. Hun betalte hans lægeregninger, indtil han døde af kræft det følgende år i en alder af 72 år. Han har en stjerne på Hollywood Walk of Fame for sine bidrag til tv.