Sacramento Kings (2011-2014)
Forud for NBA-draften i 2011 deltog Thomas i sin egen dokumentarfilm forud for draften med titlen “Road To The NBA-The Isaiah Thomas Story”. Thomas blev valgt i anden runde af NBA-draften i 2011 med det 60. og sidste valg af Sacramento Kings. Den 19. februar 2012 lavede Thomas sin første double-double med 23 point og 11 assists mod Cleveland Cavaliers.
Den 1. marts 2012 blev Thomas kåret som månedens NBA-rookie i februar i Western Conference efter at have lavet 12,2 point og 4,4 assists i gennemsnit pr. kamp i februar. Ingen spiller før var gået videre til at vinde hæder som månedens rookie efter at være blevet valgt sidst i NBA-draften. Den 2. april 2012 blev Thomas endnu en gang kåret som månedens NBA-rokok i Western Conference efter at have lavet et gennemsnit på 13,6 point og 4,9 assists pr. kamp i marts. Thomas blev også udnævnt til NBA All-Rookie Second Team og sluttede på syvendepladsen i NBA Rookie of the Year-afstemningen.
Den 19. januar 2014 scorede Thomas et daværende karriererekord på 38 point under et nederlag til Oklahoma City Thunder. Fem dage senere tangerede han samme total i point mod Indiana Pacers. Den 18. marts 2014 lavede han sin første triple-double i karrieren med 24 point, 11 assists og 10 rebounds i en 117-111-overtidssejr over Washington Wizards; det gav ham den ære at være den korteste spiller, der nogensinde har lavet en triple-double i NBA. I sæsonen 2013-14 sluttede Thomas sig til Calvin Murphy (to gange), Dana Barros, Damon Stoudamire og Michael Adams som de eneste spillere under 1,8 m høje, der har et gennemsnit på over 20 point pr. kamp og 6 assists pr. kamp i en sæson.
Thomas var enormt populær i sine tre sæsoner i Sacramento; især hans solidariske optræden og hyppige optrædener på byrådsmøder under Kings’ udflytningssaga gjorde ham vellidt hos mange fans.
Phoenix Suns (2014-2015)
Den 12. juli 2014 blev Thomas erhvervet af Phoenix Suns i en sign-and-trade-handel, der også sendte rettighederne til Alex Oriakhi til Kings. Den 14. august 2014 gennemgik Thomas en vellykket artroskopi af sit venstre håndled, for en skade pådraget i den foregående sæson. Han fik sin debut for Suns i deres sejrrige 119-99 sæsonåbning mod Los Angeles Lakers, hvor han noterede sig for 23 point, 3 assists og 1 rebound. I Suns’ næste kamp den 31. oktober scorede Thomas igen 23 point i en 94-89 sejr over San Antonio Spurs, og han sluttede sig dermed til Tom Chambers, A.C. Green og Tom Gugliotta som de fjerde Suns, der scorede mindst 23 point i deres første to kampe med holdet.
Efter at have misset otte kampe med en ankelskade vendte Thomas tilbage i kamp den 12. december, da han scorede 10 point i Suns’ 103-105-nederlag til Detroit Pistons. Den 21. januar 2015 lavede han sæsonhøjde med 27 point fra bænken i en 118-113-sejr over Portland Trail Blazers. Den 5. februar blev Thomas annonceret som deltager i NBA Skills Challenge, hvilket gjorde ham til den korteste deltager, der nogensinde har deltaget i begivenheden.
Boston Celtics (2015-2017)
2014-15-sæsonen
Den 19. februar 2015 blev Thomas handlet til Boston Celtics i bytte for Marcus Thornton og et første-rundevalg for 2016. Han fik sin debut for Celtics tre dage senere i et 118-111-overtidsnederlag til Los Angeles Lakers, hvor han scorede 21 point fra bænken. Den 2. marts 2015 blev han kåret som Eastern Conference Player of the Week for kampe spillet mandag den 23. februar til og med søndag den 1. marts. Han gik senere glip af otte kampe i marts måned med en blå mærkning i lænden. Den 8. april 2015 scorede han sæsonhøjde med 34 point i en 113-103-sejr over Detroit Pistons. Han blev efterfølgende kåret til Eastern Conference Player of the Week for kampe spillet mandag den 6. april til og med søndag den 12. april. I sin første playoffkamp i karrieren den 19. april noterede Thomas sig for 22 point og 10 assists i et nederlag i første runde i kamp 1 mod Cleveland Cavaliers. Celtics fortsatte med at tabe til Cavaliers i fire kampe, og Thomas lavede i gennemsnit 17,5 point og 7,0 assists i løbet af serien. Som følge af hans rolle som sjette mand hos både Phoenix og Boston i 2014-15 sluttede Thomas på andenpladsen i afstemningen om NBA Sixth Man of the Year Award med 324 point, herunder 33 førstepladserettigheder.
2015-16-sæsonen
Den 16. december 2015 tangerede Thomas sit daværende karriererekord på 38 point i et nederlag på 119-116 til Detroit Pistons. Den 28. januar 2016 blev han udnævnt til reserve til Eastern Conference All-Star Game til NBA All-Star Game 2016. Thomas blev det laveste draftvalg til at blive udnævnt til All-Star, siden NBA-draften blev reduceret til to runder i 1989. Han blev også kun den niende spiller under 1,8 m (1,8 fod) til at blive udnævnt til All-Star, samtidig med at han også slog Calvin Murphy som den korteste spiller, der er blevet udvalgt til All-Star Game. Den 8. februar 2016 blev han udnævnt til Eastern Conference Player of the Week for kampe spillet mandag den 1. februar til og med søndag den 7. februar. Thomas førte Celtics til en 4-0-uge, herunder en sejr på udebane mod de Eastern Conference-førende Cleveland Cavaliers, mens han i gennemsnit lavede 20,3 point (12. i øst), 7,0 assists (delt fjerdeplads i konferencen) og 4,5 rebounds. Da Celtics var bagud 2-0 mod Atlanta Hawks i første runde af slutspillet i 2016, scorede Thomas 42 point i den daværende karrierehøjde i tredje kamp i Boston for at løfte Celtics til en sejr på 111-103. Han blev kun den niende Celtic til at score 40 point i en slutspilskamp. Med 28 point i Game 4 hjalp Thomas Celtics med at udligne serien til 2-2 med en 104-95 sejr i overtid. Celtics tabte dog serien 4-2.
2016-17-sæsonen
I løbet af de første 21 kampe i 2016-17-sæsonen scorede Thomas 20 point eller mere i hver kamp undtagen én. Efter at være vendt tilbage fra et fravær på fire kampe i begyndelsen af december med en forstrækning i lysken fortsatte Thomas med at sætte store tal op. Den 20. december scorede han 44 point, herunder 36 efter halvleg, i en 112-109-overtidssejr over Memphis Grizzlies, hvilket var det højeste i hans karriere på det tidspunkt. Han nåede også op på karrierens bedste antal trepointscorere, idet han scorede 7 ud af 10 fra tre point. Han blev efterfølgende kåret til Eastern Conference Player of the Week for kampe spillet mandag den 19. december til og med søndag den 25. december. Den 30. december mod Miami scorede han 29 af sine karrierehøjde 52 point i fjerde quarter og satte dermed en rekord for point i en periode og førte Boston til en 117-114-sejr over Heat. Thomas ramte seks af sine ni trepointere i fjerde periode og slog franchiserekorden på 24 point i et kvarter, som blev sat af Larry Bird i 1983 og overgået af Todd Day i 1995. Thomas’ 52 point var den fjerdehøjeste pointhøst i Celtics’ historie – Bird har rekorden med 60 point i marts 1985.
Den 3. januar 2017 noterede Thomas sig for 29 point og 15 assists i karrieren i en 115-104 sejr over Utah Jazz. Den 21. januar havde han en indsats på 41 point i et 127-123-overtidsnederlag til Portland Trail Blazers, hvilket markerede hans 14. 30-plus-point-kamp i sæsonen. Den 26. januar blev han udnævnt til reserve i Eastern Conference All-Star Game til NBA All-Star Game 2017. Thomas scorede 32,9 point i gennemsnit i januar, hvilket er det tredjehøjeste månedlige gennemsnit i holdets historie – Paul Pierce scorede 33,5 point i gennemsnit i februar 2006, og Larry Bird scorede 33,1 point i gennemsnit i februar 1988. Den 2. februar blev han kåret som Eastern Conference Player of the Month for januar. Han førte NBA i pointscoringen (32,9 ppg) og lå på femtepladsen i øst i assists (6,9 apg) i måneden, da Celtics gik 10-4 og overtog førstepladsen i Atlantic Division. Den 15. februar scorede han 33 point i en 116-108 sejr over Philadelphia 76ers. Det var hans 40. 20-punktsmatch i træk, hvilket var hans 40. i træk og tangerede holdets rekord, der blev sat af John Havlicek i 1971-72-sæsonen. Dagen efter scorede han 29 point i et 104-103-nederlag til Chicago Bulls, hvor han scorede 8 ud af 18 fra banen i sin 41. kamp i træk med mindst 20 point, hvilket slog Havliceks holdrekord. Med 19 point mod Atlanta Hawks den 27. februar sluttede Thomas’ franchise-rekordrække af 20-pointskampe i træk med 43 point. Det var kun anden gang i denne sæson, at han ikke registrerede mindst 20 point i en kamp. Den 12. marts mod Chicago ramte Thomas sit 200. trepunktsskud i sæsonen og blev dermed den tredje Celtics-spiller nogensinde til at nå dette mål sammen med Antoine Walker og Paul Pierce. Med 32 point mod Milwaukee Bucks den 29. marts blev Thomas kun den sjette Celtic nogensinde til at score 2.000 point i en enkelt sæson. Han forlængede også sin stime med mindst én trepointer til det bedste resultat i 50 kampe i træk.
Thomas førte Celtics til en sejr i første runde over Chicago Bulls efter at have erfaret dagen før serien begyndte, at hans lillesøster, Chyna Thomas, var omkommet i en bilulykke uden for hans fødeby Tacoma, Washington. Efter at Celtics havde besejret Bulls med 4-2, fløj han tværs over landet for at deltage i hendes begravelse. Han vendte tilbage til Boston til kamp 1 i Eastern Conference-semifinalen, hvor han med 33 point og ni assists hjalp Celtics med at besejre Washington Wizards 123-111. I kamp 2 mod Washington scorede Thomas 53 point – det næsthøjeste antal point i Celtics’ slutspilshistorie – og hjalp Boston med at vinde 129-119 i overtid og tage en 2-0 føring i serien. Han blev kun den femte Celtic, der scorede 50 eller flere point i en eftersæsonkamp, og han manglede John Havliceks holdrekord med ét point. I kamp 7 mod Washington scorede Thomas 29 point og havde 12 assists og hjalp Celtics med at gå videre til Eastern Conference Finals for første gang siden 2012 med en 115-105 sejr og en 4-3 sejr i serien. Efter at Celtics tabte de to første kampe i Conference Finals til Cleveland Cavaliers, blev Thomas udelukket for resten af eftersæsonen med en hofteskade.
Cleveland Cavaliers (2017-2018)
Den 22. august 2017 blev Thomas sammen med Jae Crowder, Ante Žižić og Brooklyn Nets’ ubeskyttede 2018 first-round draft pick handlet til Cleveland Cavaliers i bytte for Kyrie Irving. Under den fysiske undersøgelse efter handlen af Clevelands personale blev der dog rejst bekymring om helbredet af Thomas’ tidligere skadede hofte. Som følge heraf gik Celtics otte dage efter, at handlen var blevet annonceret, med til at sende Cavaliers et 2020 andenrundevalg via Miami Heat for at fuldføre handlen. Det blev senere rapporteret, at Thomas havde spillet med en række sekundære problemer i hoften, såsom tab af brusk og en vis gigt, i flere sæsoner. Den 25. september 2017 sagde Cavaliers, at Thomas måske ville spille ved årets udgang. Den 21. december 2017 trænede Thomas med Canton Charge fra NBA G League og tog for første gang tøj på, siden han kom til Cavaliers, og han var i tøjet, men spillede ikke mod Chicago Bulls. Den 2. januar 2018 fik Thomas sin længe ventede debut for Cavaliers, hvor han scorede 17 point i 19 minutter fra bænken i en 127-110-sejr over Portland Trail Blazers. En dag senere vendte Thomas tilbage til TD Garden. Selv om han ikke spillede i Cavaliers’ 102-88-nederlag til Celtics, modtog Thomas en stående ovation fra Celtics’ fans. Den 6. januar lavede han 19 point og fire assists i sin anden optræden og første startopstilling i sæsonen i en 131-127 sejr over Orlando Magic. Den 20. januar scorede han sæsonhøjde på 24 point i et 148-124-nederlag til Oklahoma City Thunder.
Los Angeles Lakers (2018)
Den 8. februar 2018 handlede Cavaliers Thomas, Channing Frye og et 2018 første-rundevalg til Los Angeles Lakers i bytte for Jordan Clarkson og Larry Nance Jr. I sin debut for Lakers to dage senere scorede Thomas 22 point fra bænken i et 130-123-nederlag til Dallas Mavericks. Den 1. marts scorede han sæsonhøjde med 29 point i en 131-113-sejr over Miami Heat. Den 29. marts blev han udelukket for resten af sæsonen efter at have gennemgået en artroskopisk operation i højre hofte.
Denver Nuggets (2018-2019)
Den 16. juli 2018 underskrev Thomas en etårig aftale med Denver Nuggets. Han fik sin debut for Nuggets den 13. februar 2019, hvor han scorede alle sine otte point i tredje quarter i Denvers 120-118-sejr over Sacramento Kings. Det var hans første kamp siden 22. marts 2018, hvor han var hos Lakers.
Washington Wizards (2019-2020)
Den 10. juli 2019 skrev Thomas under med Washington Wizards.
Den 6. februar 2020 blev Thomas handlet til Los Angeles Clippers som et trade deadline-køb. Han blev waived to dage senere.