Insulinmolekylet 1ZNI PDB er et hormon fra bugspytkirtlen, som spiller en vigtig rolle i reguleringen af blodsukkeret samt lipid- og kulhydratmetabolismen.
For 3-D Structure of the Insulin Molecule using Jsmol Click
Overview
Insulin er et polypeptidhormon, der produceres af pancreatiske øl β-celler, som primært er ansvarlig for regulering af blodglukose og lagring af kulhydrater og lipider. Type 1-diabetes skyldes utilstrækkelig produktion af insulin forårsaget af ødelæggelse og tab af insulinproducerende β-celler fra bugspytkirtlens islet β-celler. Type 2-diabetes skyldes relativ insulinresistens. Det anses for at være kroppens vigtigste anabole hormon. (1)
Proteinstruktur
Insulin blev fundet at være et polypeptid i 1928 med dets aminosyresekvens identificeret i 1952. Det er i virkeligheden et dipeptid, der indeholder henholdsvis A- og B-kæder, der er forbundet med disulfidbroer, og som indeholder 51 aminosyrer med en molekylvægt på 5802. Dens isoelektriske punkt er pH 5,5,5,5. A-kæden består af 21 aminosyrer og B-kæden af 30 aminosyrer. A-kæden har en N-terminal helix, der er forbundet med en antiparallel C-terminal helix; B-kæden har et centralt helixsegment. De to kæder er forbundet med to disulfidbindinger, som forbinder de N- og C-terminale helixer i A-kæden med den centrale helix i B-kæden. I pro-insulin forbinder et forbindelsespeptid N-terminus af A-kæden med C-terminus af B-kæden.
I hvirveldyrene er aminosyresekvensen af insulin stærkt bevaret. Kvæginsulin adskiller sig fra humant insulin kun i tre aminosyrerester og svineinsulin i én aminosyrerest. Selv insulin fra nogle fiskearter ligner i tilstrækkelig grad insulin fra mennesker til at være klinisk effektivt hos mennesker. Insulin hos nogle hvirvelløse dyr ligner i sekvensen ganske meget det menneskelige insulin og har samme fysiologiske virkninger. Den stærke homologi, der ses i insulinsekvensen hos forskellige arter, tyder på, at den er blevet bevaret gennem en stor del af dyrenes evolutionære historie. C-peptidet i proinsulin er imidlertid meget mere forskelligt fra art til art. Det er også et hormon, men et sekundært hormon.
Insulin produceres og lagres i kroppen som en hexamer (en enhed af seks insulinmolekyler), mens den aktive form er monomeren. Hexameren er en inaktiv form med langtidsstabilitet, der tjener som en måde at holde det stærkt reaktive insulin beskyttet, men alligevel let tilgængeligt. Hexamer-monomer-konverteringen er et af de centrale aspekter ved insulinformuleringer til injektion. Hexameren er langt mere stabil end monomeren, hvilket er ønskeligt af praktiske årsager; monomeren er imidlertid et meget hurtigere reagerende lægemiddel, fordi diffusionshastigheden er omvendt relateret til partikelstørrelsen.
Mekanismer for insulinsekretion
Insulin produceres i bugspytkirtlen og Brockmann-legemet (hos nogle fisk) og frigives, når en af flere stimuli påvises. Disse stimuli omfatter indtaget protein og glukose i blodet produceret fra fordøjet føde. Kulhydrater kan være polymerer af simple sukkerstoffer eller selve de simple sukkerstoffer. Hvis kulhydraterne indeholder glukose, vil dette glukose blive absorberet i blodbanen, og blodglukoseniveauet vil begynde at stige. I målcellerne sætter insulin en signaltransduktion i gang, som har den virkning, at glukoseoptagelsen og -lagringen øges. Til sidst nedbrydes insulin, hvorved responsen afsluttes.
I pattedyr syntetiseres insulin i bugspytkirtlen i betacellerne. En million til tre millioner bugspytkirteløer udgør den endokrine del af bugspytkirtlen, som primært er en exokrin kirtel. Den endokrine del udgør kun 2 % af den samlede masse af bugspytkirtlen. I bugspytkirteløerne udgør betacellerne 65-80 % af alle cellerne.
Fremlæggelse af insulin
Blodglukoseregulering Betaceller i Langerhans-øerne frigiver insulin i to faser. Frigivelsen i første fase udløses hurtigt som reaktion på et forhøjet blodglukoseindhold og varer ca. 10 minutter. Den anden fase er en vedvarende, langsom frigivelse af nyligt dannede vesikler, der udløses uafhængigt af sukker, og som topper efter 2 til 3 timer. Reduceret insulinfrigivelse i første fase kan være den tidligst påviselige betacelle defekt, der kan forudsige udbrud af type 2-diabetes. Førstefasens frigivelse og insulinfølsomhed er uafhængige prædiktorer for diabetes.
Blodinsulinniveauer
Blodinsulinniveauet kan måles i internationale enheder, f.eks. µIU/mL eller i molær koncentration, f.eks. pmol/L, hvor 1 µIU/mL svarer til 6,945 pmol/L. Et typisk blodniveau mellem måltider er 8-11 μIU/mL (57-79 pmol/L).
Virkningsmekanisme -Signaltransduktion af insulin
Signaltransduktion Insulins virkninger indledes ved, at det binder sig til en receptor, der er til stede i cellemembranen. Receptormolekylet indeholder en α- og β-underenhed. To molekyler er forenet for at danne det, der kaldes en homodimer. Insulin binder sig til α-underenheden i homodimeren, som vender ud mod cellens ekstracellulære side. β-underenhederne har tyrosinkinaseenzymaktivitet, som udløses af insulinbindingen. Denne aktivitet fremkalder autofosforylering af β-underenhederne og efterfølgende fosforylering af proteiner inde i cellen, der er kendt som insulinreceptorsubstrater (IRS). Fosforyleringen af IRS aktiverer en signaltransduktionskaskade, der fører til aktivering af andre kinaser samt transkriptionsfaktorer, der medierer de intracellulære virkninger af insulin.
Insulinets virkning af fysiologiske virkninger
Insulinets virkninger på det globale menneskelige stofskifte omfatter: Forøgelse af den cellulære optagelse af visse stoffer, mest fremtrædende glukose i muskel- og fedtvæv (ca. to tredjedele af kroppens celler) Forøgelse af DNA-replikation og proteinsyntese via kontrol af aminosyreoptagelsen Ændring af aktiviteten af talrige enzymer.
Regulator af endocannabinoidmetabolismen. Insulin er en vigtig regulator af endocannabinoidmetabolismen (EC), og insulinbehandling har vist sig at reducere intracellulære EC’er, 2-arachidonylglycerol (2-AG) og anandamid (AEA), hvilket svarer til insulinfølsomme ekspressionsændringer i enzymer i EC-metabolismen. I insulinresistente adipocytter er mønstrene for insulininduceret enzymekspression forstyrret på en måde, der stemmer overens med forhøjet EC-syntese og reduceret EC-nedbrydning. Resultaterne tyder på, at insulinresistente adipocytter ikke formår at regulere EC-metabolismen og reducere de intracellulære EC-niveauer som reaktion på insulinstimulering, hvorved overvægtige insulinresistente personer udviser øgede koncentrationer af EC’er. Denne dysregulering bidrager til overdreven visceral fedtophobning og reduceret adiponectinfrigivelse fra abdominal fedtvæv og yderligere til indtræden af flere kardiometaboliske risikofaktorer, der er forbundet med fedme og type 2-diabetes.
1- Voet D, Voet JG (2011). Biochemistry (4th ed.). New York: Wiley.
2-Gisela Wilcox (2005) Insulin and Insulin Resistance, Clin Biochem Rev. 2005 May; 26(2): 19-39.
3- Rhoades RA, Bell DR (2009). Medicinsk fysiologi : principper for klinisk medicin (3. udg.). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. pp. 644-47.
4-Gerich JE (februar 2002). “Er nedsat insulinfrigivelse i første fase den tidligst påviselige abnormitet hos personer, der er bestemt til at udvikle type 2-diabetes?”. Diabetes. 51 (Suppl 1): S117–21. doi:10.2337/diabetes.51.2007.s117. PMID 11815469.
5- Lorenzo C, Wagenknecht LE, Rewers MJ, Karter AJ, Bergman RN, Hanley AJ, Haffner SM (september 2010). “Dispositionsindeks, glukoseeffektivitet og konvertering til type 2-diabetes: Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)”. Diabetes
6- A Dictionary of Units of Measurement Archived 2013-10-28 at the Wayback Machine. Af Russ Rowlett, University of North Carolina i Chapel Hill. 13. juni 2001
7- Iwase H, Kobayashi M, Nakajima M, Takatori T (januar 2001). “Forholdet mellem insulin og C-peptid kan anvendes til at stille en retsmedicinsk diagnose af overdosering af eksogen insulin”. Forensic Science International. 115 (1-2): 123-27. doi:10.1016/S0379-0738(00)00298-X. PMID 11056282.
8- Xiang Z (juni 2006). “Fremskridt inden for modellering af homologiske proteinstrukturer”. Current Protein & Peptide Science. 7 (3): 217-27. doi:10.2174/138920306777452312. PMC 1839925. PMID 16787261.
9- Zagrovic B, Snow CD, Shirts MR, Pande VS (november 2002). “Simulation af foldning af et lille alfa-helikalt protein i atomistisk detalje ved hjælp af verdensomspændende distribueret databehandling”. Journal of Molecular Biology. 323 (5): 927-37.
10-D’Eon TM, Pierce KA, Roix JJ, Tyler A, Chen H, Teixeira SR (maj 2008). “Den rolle, som adipocytinsulinresistens spiller i patogenesen for fedme-relaterede forhøjelser af endocannabinoider”. Diabetes. 57 (5): 1262-68.
11- Di Marzo V (august 2008). “Det endocannabinoide system i fedme og type 2-diabetes”. Diabetologia. 51 (8): 1356-67. doi:10.1007/s00125-008-1048-2. PMID 18563385.