Hyperchloræmisk acidose

Nyrerne opretholder syre-base balancen ved hjælp af bicarbonat genindvinding og syreudskillelse. De fleste tilstande, der påvirker nyrerne, forårsager et forholdsmæssigt samtidigt tab af glomerulær og tubulær funktion. Tab af glomerulær funktion (forbundet med nedsat glomerulær filtrationshastighed ) resulterer i tilbageholdelse af mange slutprodukter af metabolismen, herunder anioner af forskellige organiske og uorganiske syrer og urinstof. Tab af tubulær funktion forhindrer nyrerne i at udskille hydrogenkationer (H+) og forårsager derved metabolisk acidose. Udviklingen af azotæmi, anionretention og acidose defineres som uræmisk acidose, som ikke er hyperchloræmisk.

Tegningen hyperchloræmisk acidose (dvs. RTA) henviser til en forskelligartet gruppe af tubulære lidelser, der er afkoblet fra glomerulær skade, og som er karakteriseret ved forringelse af urinsyring uden urinstof- og anionretention. Følgelig er RTA typisk ikke ledsaget af betydelige fald i GFR. Disse lidelser kan inddeles i 2 generelle kategorier, proximale (type II)og distale (type I og IV).

Proximal renal tubulær acidose (type II ; pRTA)

Den proximale tubulus convoluted tubulus (PCT) er det vigtigste sted for reabsorption af filtreret bicarbonat. Ved proximal RTA (pRTA) er bicarbonatreabsorptionen defekt. Proximal RTA forekommer sjældent som en isoleret defekt i bikarbonattransporten og er normalt forbundet med flere PCT-transportdefekter; derfor kan der også forekomme urintab af glukose, aminosyrer, fosfat, urinsyre og andre organiske anioner, f.eks. citrat (Fanconis syndrom).

Et karakteristisk træk ved type II pRTA er, at den er ikke-progressiv, og når serumbicarbonaten er reduceret til ca. 15 mEq/L, etableres et nyt transportmaksimum for bikarbonat, og den proximale tubulus er i stand til at reabsorbere alt det filtrerede bikarbonat. En fraktioneret udskillelse af bikarbonat (FE) på mere end 15 %, når plasmabikarbonaten er normal efter bikarbonatbelastning, er diagnostisk for pRTA. I modsætning hertil er den fraktionelle udskillelse af bikarbonat ved lave og normale bikarbonatniveauer altid mindre end 5 % ved distal RTA (dRTA). Et andet træk ved pRTA er, at urinens pH-værdi kan sænkes til mindre end 5,5 med syrebelastning.

De patogene mekanismer, der er ansvarlige for den tubulære defekt hos personer med pRTA, er ikke helt forstået. Defekt pumpesekretion eller -funktion, nemlig aberrationer i funktionen af protonpumpen (), Na+/H+-antiporteren og Na+/K+ ATPasen i den basolaterale membran Na+/K+ ATPase, forringer bikarbonatreabsorptionen. Mangel på kulsyreanhydrase (CA) i børste-grænsmembranen eller hæmning af denne resulterer også i bicarbonatspild. Endelig er strukturel skade på luminalmembranen med øget bicarbonatindstrømning eller manglende udstrømning af genereret bicarbonat en foreslået mekanisme, som på nuværende tidspunkt ikke har stærk eksperimentel opbakning.

Distal renal tubulær acidose (dRTA)

Det distale nefron, primært den samlende kanal (CD), er det sted, hvor urinens pH-værdi når sine laveste værdier. Utilstrækkelig syreudskillelse og -udskillelse giver en systemisk acidose. En metabolisk acidose, der opstår sekundært til nedsat renal syreudskillelse i fravær af markante fald i GFR, og som er karakteriseret ved en normal AG, skyldes sygdomme, der normalt samles under betegnelsen dRTA. Disse inddeles yderligere i hypokaliæmisk (type I) og hyperkaliæmisk (type IV) RTA.

Indtil 1970’erne blev dRTA anset for at være en enkelt lidelse forårsaget af en manglende evne til at opretholde en stejl H+ gradient over det distale nefron, enten som følge af manglende udskillelse af H+ eller som følge af øget tilbagediffusion af H+ gennem et unormalt permeabelt distalt nefron. Strukturel skade på nefronet fra forskellige kilder har vist sig at resultere i forskellige patogene mekanismer.

Udskillelse af ammonium (NH4+) i urinen udgør den største del af nyrernes reaktion på ophobning af metaboliske syrer. Patienter med dRTA er ikke i stand til at udskille ammonium i tilstrækkelige mængder til at holde trit med en normal syreproduktion i kroppen. I nogle former af syndromet kan der dannes maksimalt sur urin, hvilket indikerer evnen til at etablere en maksimal H+ gradient. På trods af den maksimalt sure urin er den samlede mængde ammoniumudskillelse imidlertid lav. I andre former kan urinens pH-værdi ikke nå maksimal surhed trods systemisk acidæmi, hvilket indikerer lav H+-sekretionskapacitet i samleleddet.

I tilstedeværelsen af systemisk acidæmi er en lav ammoniumsekretion i urinen relateret til enten nedsat produktion af ammoniak af cellerne i PCT eller til manglende akkumulering af ammonium i den distale konvolutterede tubulus (DCT) og udskillelse af det i urinen. Der observeres nedsat ammoniumproduktion i hyperkaliæmiske typer af dRTA, også kendt som type IV RTA, fordi hyperkaliæmi forårsager en intracellulær alkalose med deraf følgende forringelse af ammoniumdannelse og udskillelse af ammonium fra de renale tubulære celler. Syreudskillelsen er således nedsat på grund af manglen på urinbuffere. Denne type acidose ses også ved tidlig nyresvigt som følge af en reduktion af nyremassen og nedsat ammoniumproduktion i de resterende proximale tubulære celler.

Genetik

En undersøgelse af Palazzo et al. fandt, at i en gruppe sporadiske tilfælde af primær dRTA viste de kliniske træk i en gruppe af sporadiske tilfælde af primær dRTA ikke, hvilke af de tre gener, der er blevet impliceret i tilstanden – SLC4A1, ATP6V0A4 eller ATP6V1B1 – der var ansvarlige for dens eksistens hos specifikke patienter.

Alonso-Varela et al rapporterede imidlertid, at dRTA præsenterede sig senere hos undersøgelsespatienter med SLC4A1-mutationer, end det gjorde i tilfælde, der var forbundet med ATP6V0A4- eller ATP6V1B1-mutationer. Forskerne fandt også, at serumkaliumniveauerne havde en tendens til at være normale eller mindre deprimerede hos patienter med SLC4A1-defekter. Desuden havde de fleste patienter med ATP6V1B1-mutationer høretab ved diagnosen, sammenlignet med 17 % og 0 % af patienterne med henholdsvis ATP6V0A4- eller SLC4A1-defekter.

Palazzo et al. fastslog, at i recessive tilfælde af primær dRTA forekom mutationer i ATP6V0A4 lige så hyppigt som mutationer i ATP6V1B1.

Hypokalemisk (klassisk) distal renal tubulær acidose (type I)

I hypokalemisk dRTA, også kendt som klassisk RTA eller type I RTA, er manglen sekundær til 2 primære patofysiologiske mekanismer: (1) en sekretorisk defekt og (2) en permeabilitetsdefekt.

Når en sekretorisk defekt er fremherskende, formår den nedsatte sekretion af protoner (H+) ikke at sænke pH-værdien i urinen maksimalt. Et fald i dannelsen af titrerbar surhedsgrad (TA) og i ammoniumindfangning og -sekretion resulterer i systemisk acidose. Mekanismen for hypokaliæmi er uklar, men hypoteser omfatter (1) øget lækage af K+ til lumen, (2) volumenkontraktion som følge af urinenatriumtab og resulterende i aldosteronstimulering, der øger kaliumtabet, og (3) nedsat proximal K+-reabsorption som følge af acidæmi og hypocapni.

Når en permeabilitetsdefekt er fremherskende, fungerer CD-protonpumpen normalt, men den høje intratubulære koncentration af H+ forsvinder på grund af unormal permeabilitet i det tubulære epitel.

Inkomplet distal renal tubulær acidose er en anden klinisk vigtig enhed. Den betragtes som en variant/mild form (form fruste) af type I RTA, hvor plasmabicarbonatkoncentrationen er normal, men hvor der er en defekt i den tubulære syreudskillelse. Den daglige nettosyreudskillelse opretholdes dog ved øget ammoniagenese. Der er hypercalciuri og hypocitraturi, så der er en tilbøjelighed til nefrolithiasis og nefrocalcinose. De fleste tilfælde er tilfælde af idiopatiske calciumphosphatstensdannere, slægtninge til personer med RTA eller med uforklarlig osteoporose. Enhver idiopatisk stendanner bør evalueres for at udelukke ufuldstændig type I RTA (ved NH4Cl-infusion).

Hyperkaliæmisk distal renal tubulær acidose (type IV)

Patogenesen for hyperkaliæmisk dRTA, den mest almindelige RTA, tilskrives en af 2 mekanismer: (1) en spændingsdefekt eller (2) en K+ og H+ sekretionshastighedsdefekt på grund af aldosteronmangel eller resistens.

Den spændingsrelaterede type er sjældnere og menes at være forårsaget af et utilstrækkeligt negativt intratubulært elektrokemisk potentiale ved den kortikale samleledning. Dette forårsager igen utilstrækkelig sekretion af protoner og kalium med nedsat opfangning og udskillelse af ammonium og nedsat udskillelse af kalium.

Inadækvat spændingsgenerering kan være sekundær til flere faktorer, herunder (1) indgift af visse lægemidler, såsom amilorid; (2) strukturelle defekter, der hæmmer aktiv natriumreabsorption, såsom seglcelle nephropati; (3) alvorlig begrænsning af natriumreabsorptionen i den distale tubulus på grund af proximal natriumaviditet, sekundært til sygdomme som f.eks. cirrose; og (4) øget epithelpermeabilitet for chlorid, hvilket medfører øget reabsorption og forhindrer dannelse af negativ spænding knyttet til natriumreabsorption.

Den mest almindelige form for hyperkaliæmisk dRTA skyldes aldosteronresistens eller -mangel. Postulerede mekanismer omfatter følgende:

• Destruktion af juxtaglomerulære celler

• Mindre sympatisk denervation af det juxtaglomerulære apparat (JGA)

• Mindre produktion af prostacyclin, hvilket medfører et fald i renin-aldosteronproduktionen

• Primær hypoaldosteronisme

• Sekundær hypoaldosteronisme som følge af langvarig brug af heparin

Aldosteron øger Na+ absorptionen og det negative intratubulære elektrokemiske potentiale. Det øger også luminalmembranens permeabilitet for kalium og stimulerer basolateral Na+/K+/ATPase, hvilket medfører øget kaliumtab i urinen. Da aldosteron også direkte stimulerer protonpumpen, kan aldosteronmangel eller -resistens forventes at forårsage hyperkaliæmi og acidose. En anden vigtig faktor i den faldende nettosyreudskillelse er hæmningen af ammoniagenesen som følge af hyperkaliæmi (som forårsager en intracellulær alkalose).

En undersøgelse af Tseng et al. viste, at hos spædbørn med urinvejsinfektion (UTI), men uden identificerbare risikofaktorer for hyperkaliæmisk dRTA, kan mutationer i genet NR3C2 være en faktor i udviklingen af denne form for RTA som en komplikation af UTI.

Diarré ved alkali tab

Diarré er den mest almindelige årsag til eksternt tab af alkali, der resulterer i metabolisk acidose. Galde-, pancreas- og duodenalsekretionerne er alkaliske og er i stand til at neutralisere syreniveauet i mavesekretionerne. I normale situationer resulterer en luminal Na+/H+-udveksler i den jejunale mucosa effektivt i reabsorption af natriumbicarbonat (NaHCO3), og derfor indeholder de 100 mL afføring, der udskilles dagligt, normalt meget små mængder bicarbonat.

Udviklingen af diarrétilstande og øget afføringsvolumen (potentielt flere L/d) kan medføre et dagligt tab af flere hundrede millimol bicarbonat. En del af dette tab sker muligvis ikke som selve bikarbonattabet; i stedet producerer tarmfloraen organiske syrer, der titrerer bikarbonat, hvilket resulterer i tab af organiske anioner i afføringen, der stoikiometrisk svarer til det titrerede bikarbonat. Da diarréholdig afføring har en højere bikarbonatkoncentration end plasma, er nettoresultatet en metabolisk acidose med volumenudtømning. Diarré kan også være forårsaget af ekstern pancreas-, galde- eller tyndtarmsdrænage; en ileus; en ureterosigmoidostomi; en jejunal løkke; eller en ileal løkke, hvilket resulterer i hyperchloræmisk metabolisk acidose.

Andre årsager til alkali tab

Andre GI-tilstande, der er forbundet med eksternt væsketab, kan også føre til store alkali tab. Disse omfatter enteriske fistler og drænage af galde-, pancreas- og enteriske sekretioner; ileus sekundært til tarmobstruktion, hvor op til flere liter alkalisk væske kan ophobes i det blokerede tarmlumen; og villøse adenomer, der udskiller væske med et højt bicarbonatindhold.

Midler, der øger det gastrointestinale bikarbonattab, omfatter calciumklorid, magnesiumsulfat og kolestyramin.

Forårsager til proximal renal tubulær acidose

Forårsagerne til proximalt tubulært bikarbonatspild er mange. En selektiv defekt (f.eks. isoleret bicarbonatfortabning) kan forekomme som en primær lidelse (uden åbenlys associeret sygdom), der kan være genetisk overført eller forekomme i forbigående form hos spædbørn.

Forandringer i CA-aktivitet gennem lægemidler som acetazolamid, sulfanilamid og mafenidacetat giver bicarbonatfortabning. Osteopetrose med CA II-mangel og genetisk overført og idiopatisk CA-mangel falder også ind under kategorien selektiv defekt.

En generaliseret PCT-defekt forbundet med flere dysfunktioner i PCT kan også forekomme som en primær lidelse i sporadiske og genetisk overførte former. Den forekommer også i forbindelse med genetisk overførte systemiske sygdomme, herunder Wilsons sygdom, cystinose og tyrosinæmi, Lowe-syndromet, arvelig fructoseintolerance, pyruvatcarboxylasemangel, metakromatisk leukodystrofi og methylmalonsyreæmi.

Proximal RTA observeres også i tilstande, der er forbundet med kronisk hypokalcæmi og sekundær hyperparathyroidisme, såsom D-vitaminmangel eller D-vitaminresistens. Dysproteinemiske tilstande, såsom multipel myelom og monoklonale gammopati, er også forbundet med pRTA.

Medikamenter eller toksiner, der kan inducere pRTA, omfatter streptozotocin, bly, kviksølv, L-argininin, valproinsyre, gentamicin, ifosfamid og forældet tetracyclin.

Renale tubulointerstitielle tilstande, der er forbundet med pRTA, omfatter nyretransplantation, Sjögrens syndrom og medullær cystisk sygdom. Andre renale årsager omfatter nefrotisk syndrom og amyloidose.

Paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH) og hyperparathyreoidisme kan også forårsage pRTA.

En oversigt over årsagerne til pRTA (type II) er som følger:

• Primært – Familiær eller sporadisk

• Dysproteinæmiske tilstande – Multipel myelom (pRTA og dRTA), amyloidose (pRTA og dRTA), letkædesygdom (LCD), kryoglobulinæmi og monoklonale gammopatier

• CA-relaterede tilstande – Osteopetrose (kulsyreanhydrase II-mangel), acetazolamid og mafenid

• Medikamentel eller toksisk nefropati – Bly, cadmium, kviksølv, streptozotocin, uddateret tetracyclin og ifosfamid (pRTA og dRTA)

• Hereditære lidelser – Cystinose, galaktosæmi, Wilsons sygdom, arvelig fructoseintolerance, glykogenlagersygdom (GSD) type I, tyrosinæmi og Lowes syndrom

• Interstitielle nyresygdomme – Sjögrens syndrom, medullær cystisk sygdom (pRTA og dRTA), Balkan nephropathi, og afstødning af nyretransplantater (pRTA og dRTA)

• Diskret – PNH, maligniteter, nefrotisk syndrom, og kronisk nyrevenetrombose (CRVT)

Forårsager til hypokaliæmisk (klassisk) distal renal tubulær acidose (type I)

Primær dRTA er beskrevet i sporadiske og genetisk overførte former.

Autoimmune sygdomme som hypergammaglobulinæmi, kryoglobulinæmi, Sjögrens syndrom, thyroiditis, idiopatisk lungefibrose, kronisk aktiv hepatitis (CAH), primær biliær cirrose (PBC), systemisk lupus erythematosus (SLE) og systemisk vaskulitis kan være associeret med dRTA.

Distal RTA kan være sekundær til genetisk overførte systemiske sygdomme, herunder Ehlers-Danlos syndrom, arvelig elliptocytose, seglcellesygdom, Marfan syndrom, CA I-mangel eller -forandring, medullær cystisk sygdom og neuroakonal dystrofi.

Sygdomme forbundet med nefrocalcinose, der forårsager hypokalæmisk dRTA, omfatter primær eller familiær hyperparathyroidisme, D-vitaminforgiftning, mælk-alkali-syndrom, hyperthyroidisme, idiopatisk hypercalciuri, arvelig fructoseintolerance, Fabry-sygdom og Wilson-sygdom.

Midler eller toksiner, der kan forårsage dRTA, omfatter amphotericin B, toluen, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er), lithium og cyklamat.

Renale tubulointerstitielle tilstande, der er forbundet med dRTA, omfatter kronisk pyelonefritis, obstruktiv uropati, nyretransplantation, spedalskhed og hyperoxaluri.

Et resumé af årsagerne til dRTA (type I) er som følger:

• Primært – Idiopatisk, isoleret og sporadisk

• Tubulointerstitielle tilstande – Nyretransplantation, kronisk pyelonefritis, obstruktiv uropati og spedalskhed

• Genetisk – Familiær, Marfans syndrom, Wilsons sygdom, Ehlers-Danlos syndrom, medullær cystisk sygdom (dRTA og pRTA), og osteopetrose

• Lidelser forbundet med nefrocalcinose – Hyperoxaluri, primær hypercalciuri, hyperthyroidisme, primær hyperparathyroidisme, D-vitaminforgiftning, mælke-alkali-syndrom og medullær svampenyre

• Autoimmune sygdomme – Kronisk aktiv hepatitis, primær biliær cirrose, Sjögrens syndrom (dRTA og pRTA), systemisk lupus erythematosus, autoimmun thyreoiditis, lungefibrose og vaskulitis

• Lægemidler og toksicitet – amfotericin B, analgetika, lithium, toluen, ifosfamid (dRTA og pRTA)

• Hypergammaglobulinæmiske tilstande – Myelom (både dRTA og pRTA), amyloidose (dRTA og pRTA), og kryoglobulinæmi

• Diskret – Levercirrhose og erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) (evt.)

Orsager til hyperkaliæmisk distal renal tubulær acidose (type IV)

Deficiens af eller resistens over for aldosteron er den hyppigste årsag til hyperkaliæmisk dRTA. Mangel på aldosteron med glukokortikoidmangel er forbundet med Addison-sygdom, bilateral binyrebarkektomi og visse enzymatiske defekter i de steroidogenetiske biokemiske veje (f.eks. 21-hydroxylasemangel, 3 beta-hydroxysteroid-dehydrogenasemangel, desmolasemangel). Isoleret aldosteronmangel kan være sekundær til tilstande med mangelfuld reninsekretion, herunder diabetisk nefropati, tubulointerstitiel nyresygdom, brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), brug af beta-adrenerge blokkere, AIDS/HIV-sygdom og nyretransplantation.

Isoleret aldosteronmangel kan også observeres sekundært til heparinbrug; ved corticosteronmethyloxidase (CMO)-mangel, en genetisk overført lidelse; og i en forbigående infantil form.

Angiotensin1-konverterende enzym (ACE)-hæmning, enten endogent eller gennem ACE-hæmmere som f.eks. captopril, og de nyere angiotensin AT1-receptorblokkere kan forårsage hyperkaliæmisk dRTA.

Resistens over for aldosteronsekretion observeres ved pseudohypoaldosteronisme, former for obstruktiv uropati i barndommen, cyclosporinnefrotoksicitet, nyretransplantation og brug af spironolacton.

Voltagemedierede defekter, der forårsager hyperkalemisk dRTA, kan observeres ved obstruktiv uropati; seglcellesygdom; og ved brug af lithium, triamteren, amilorid, trimethoprim eller pentamidin.

Diverse

Givelse af calciumchlorid (CaCl2) eller kolestyramin (kationisk harpiks, der gives som dets kloridsalt) kan forårsage acidose på grund af dannelsen af calciumcarbonat eller bicarbonatsaltet af kolestyramin i tarmens lumen, som derefter elimineres med afføringen.

Ureteral-GI-forbindelser, såsom ureterosigmoidostomi til urinafledning, forårsager også en potentielt alvorlig acidose hos stort set alle patienter. Denne acidose skyldes tilbageholdelse af urinammonium gennem colonslimhinden og tab af bicarbonat i afføringen. På grund af denne komplikation har ilealkanaler nu stort set erstattet denne procedure. Der forekommer imidlertid stadig hyperchloræmisk metabolisk acidose hos ca. 10 % af patienterne med ilealkanaler, især hvis der er obstruktion.

Forekomsten af metabolisk acidose med en normal AG er almindelig i den sene fase af diabetisk ketoacidose (DKA). Dette skyldes urintab af ketoanioner med natrium og kalium. Dette eksterne tab svarer til et tab af potentiel bicarbonat, fordi hver ketoanion, hvis den blev tilbageholdt og metaboliseret, ville forbruge en proton og generere et nyt molekyle bicarbonat.

Infusion af store mængder opløsninger indeholdende natriumchlorid og ingen alkali kan forårsage en hyperchloræmisk metabolisk acidose. Dette skyldes en fortynding af det allerede eksisterende bikarbonat og nedsat renal bikarbonat-reabsorption som følge af volumenudvidelse.

I patienter med en kronisk respiratorisk alkalose er den renale syreudskillelse nedsat, men den endogene syreproduktion og klorid-reabsorption er normale, hvilket resulterer i en nedsat plasma-bikarbonatkoncentration og forhøjet kloridkoncentration. Når hypocapniaen er repareret, afslører tilbagevenden af PaCO2 til det normale en forbigående metabolisk acidose, som vil korrigere sig selv inden længe.