For tusindvis af år siden flyttede mennesket for første gang ind på den tibetanske højslette, et vidtstrakt steppelområde, der tårner sig op i ca. 10.000 meters højde over havets overflade. Selv om disse pionerer ville have haft den fordel at komme ind i et nyt økosystem uden konkurrence med andre mennesker, ville det lave iltniveau i denne højde have lagt alvorlige belastninger på kroppen, hvilket resulterede i kronisk højdesyge og høj børnedødelighed. For to år siden identificerede en række genetiske undersøgelser en genvariant, som er almindelig hos tibetanere, men sjælden hos andre befolkningsgrupper. Denne variant, som regulerer produktionen af røde blodlegemer hos tibetanere, er med til at forklare, hvordan denne gruppe har tilpasset sig de barske forhold. Opdagelsen, som gav overskrifter verden over, var et dramatisk eksempel på, hvordan mennesker har gennemgået en hurtig biologisk tilpasning til nye miljøforhold i den seneste tid. En undersøgelse anslog, at den gavnlige variant spredte sig til høj frekvens inden for de sidste 3.000 år – et øjeblik i evolutionær forstand.
Fundene i Tibet syntes at underbygge den opfattelse, at vores art har gennemgået en betydelig biologisk tilpasning af denne art, siden den først forlod Afrika for måske 60.000 år siden (skøn varierer fra 50.000 til 100.000 år siden). Overgangen til stor højde er blot en af de mange miljømæssige udfordringer, som Homo sapiens mødte, da den vandrede fra de varme græs- og buskmarker i Østafrika til iskolde tundraer, dampende regnskove og solbrændte ørkener – praktisk talt alle jordens økosystemer og klimazoner på planeten. En stor del af menneskets tilpasning var ganske vist teknologisk – for at bekæmpe kulden fremstillede vi f.eks. tøj for at bekæmpe kulden. Men forhistorisk teknologi alene kunne ikke have været nok til at overvinde den tynde bjergluft, de smitsomme sygdommes hærgen og andre miljømæssige hindringer. Under disse omstændigheder måtte tilpasningen ske gennem genetisk evolution snarere end gennem teknologiske løsninger. Det var derfor rimeligt at forvente, at undersøgelser af vores genomer ville afsløre betydelige beviser for nye genetiske mutationer, der for nylig har spredt sig i forskellige populationer ved naturlig udvælgelse – dvs. fordi de, der bærer mutationerne, får flere sunde børn, der overlever til at reproducere sig, end de, der ikke gør.
For otte år siden satte mine kolleger og jeg os for at lede efter aftrykkene af disse dybtgående miljømæssige udfordringer i det menneskelige genom. Vi ønskede at finde ud af, hvordan mennesket har udviklet sig, siden vores forgængere begav sig ud på deres relativt nylige globale rejse. I hvilket omfang er befolkninger i forskellige dele af verden genetisk forskellige, fordi den naturlige udvælgelse for nylig har tilpasset dem til forskellige miljøbelastninger, som det er tilfældet med tibetanerne? Hvor stor en del af disse genetiske forskelle stammer i stedet fra andre påvirkninger? Takket være fremskridt inden for teknologier til undersøgelse af genetisk variation har vi været i stand til at begynde at tage fat på disse spørgsmål.
Arbejdet er stadig i gang, men de foreløbige resultater har overrasket os. Det viser sig, at genomet faktisk indeholder få eksempler på meget stærk, hurtig naturlig selektion. I stedet synes det meste af den naturlige selektion, der er synlig i genomet, at være sket over titusinder af år. Det, der synes at være sket i mange tilfælde, er, at en gavnlig mutation for længe siden spredte sig i en befolkning som reaktion på et lokalt miljømæssigt pres og derefter blev ført videre til fjerne lokaliteter, efterhånden som befolkningen udvidede sig til nye områder. F.eks. er nogle genvarianter, der er med til at bestemme lys hudfarve, en tilpasning til mindre sollys, fordelt i henhold til gamle migrationsruter og ikke kun efter breddegrader. At disse gamle selektionssignaler har holdt sig i årtusinder, uden at nye miljømæssige belastninger har overskrevet dem, viser, at den naturlige selektion ofte foregår i et langt mere roligt tempo, end forskerne havde forestillet sig. Den hurtige udvikling af et vigtigt gen hos tibetanerne er tilsyneladende ikke typisk.
Som evolutionsbiolog bliver jeg ofte spurgt, om mennesket stadig udvikler sig i dag. Det gør vi helt sikkert. Men svaret på spørgsmålet om, hvordan vi ændrer os, er langt mere kompliceret. Vores data tyder på, at det klassiske scenarie med naturlig udvælgelse, hvor en enkelt gavnlig mutation spreder sig som en steppebrand gennem en population, faktisk har fundet relativt sjældent sted hos mennesker i de sidste 60.000 år. Denne mekanisme for evolutionær forandring synes snarere at kræve et konstant miljømæssigt pres over titusindvis af år – en ualmindelig situation, efter at vores forfædre begyndte at rejse rundt i verden, og tempoet i den teknologiske innovation begyndte at accelerere.
Disse resultater er allerede nu med til at forbedre vores forståelse ikke kun af den seneste menneskelige evolution, men også af, hvad vores kollektive fremtid kan bringe. For en række af de udfordringer, som vores art i øjeblikket står over for – f.eks. globale klimaændringer og mange smitsomme sygdomme – sker den naturlige udvælgelse sandsynligvis for langsomt til at hjælpe os meget. I stedet bliver vi nødt til at stole på kultur og teknologi.
At finde fodsporene
For bare ti år siden var det ekstremt vanskeligt for forskere at spore vores arters genetiske reaktioner på vores miljø; de nødvendige værktøjer fandtes simpelthen ikke. Alt dette ændrede sig med færdiggørelsen af den menneskelige genomsekvens og den efterfølgende katalogisering af den genetiske variation. For at forstå præcis, hvad vi gjorde, hjælper det at vide en smule om, hvordan DNA er struktureret, og hvordan små ændringer kan påvirke dets funktion. Den menneskelige genomsekvens består af ca. tre milliarder par DNA-nukleotider, eller “bogstaver”, der fungerer som en brugsanvisning for, hvordan man samler et menneske . Man ved nu, at manualen indeholder en stykliste med ca. 20.000 gener – strenge af DNA-bogstaver, der staver de oplysninger, der er nødvendige for at opbygge proteiner. (Proteiner, som omfatter enzymer, udfører en stor del af arbejdet i cellerne.) Omkring 2 procent af det menneskelige genom koder for proteiner, og en noget større del er involveret i genregulering. Det meste af resten af genomet har ingen kendt rolle.
Overordnet set er genomet hos to mennesker ekstremt ens, idet det kun adskiller sig i ca. et ud af hver 1.000 nukleotidpar. De steder, hvor et nukleotidpar erstatter et andet, kaldes single-nucleotide polymorphisms eller SNP’er (udtales “snips”), og de alternative versioner af DNA’et ved hver SNP kaldes alleler. Da det meste af genomet ikke koder for proteiner eller regulerer gener, har de fleste SNP’er sandsynligvis ingen målbar effekt på den enkelte person. Men hvis en SNP forekommer i en region af genomet, der har en kodende eller regulerende funktion, kan den påvirke strukturen eller funktionen af et protein, eller hvor og hvor meget af proteinet der laves. På denne måde kan SNP’er tænkes at ændre næsten alle egenskaber, hvad enten det drejer sig om højde, øjenfarve, evnen til at fordøje mælk eller modtagelighed for sygdomme som diabetes, skizofreni, malaria og HIV.
Når den naturlige udvælgelse favoriserer en bestemt allel kraftigt, bliver den mere almindelig i befolkningen med hver generation, mens den ugunstigt stillede allel bliver mindre almindelig. Til sidst, hvis miljøet forbliver stabilt, vil den gunstige allel sprede sig, indtil alle i befolkningen bærer den, hvorefter den er blevet fikseret i den pågældende gruppe. Denne proces tager typisk mange generationer. Hvis en person med to kopier af den fordelagtige allel producerer 10 procent flere børn, og en person med én kopi producerer i gennemsnit 5 procent flere børn end en person uden den fordelagtige allel, vil det tage den pågældende allel omkring 200 generationer, eller ca. 5.000 år, at øge hyppigheden fra 1 procent af befolkningen til 99 procent af den. I teorien kan en nyttig allel blive fikseret på så lidt som et par hundrede år, hvis den giver en ekstraordinær stor fordel. Omvendt kunne det tage mange tusinde år for en mindre fordelagtig allel at sprede sig.
Det ville være fantastisk, hvis vi i vores bestræbelser på at forstå den seneste menneskelige evolution kunne få DNA-prøver fra gamle levn og rent faktisk kunne følge ændringerne af de begunstigede alleler over tid. Men DNA nedbrydes normalt hurtigt i gamle prøver, hvilket hindrer denne fremgangsmåde. Derfor har min forskningsgruppe og en række andre i verden udviklet metoder til at undersøge genetisk variation i nutidens mennesker for tegn på naturlig selektion, der er sket i fortiden.
En sådan taktik er at finkæmme DNA-data fra mange forskellige mennesker for strækninger, der viser få forskelle i SNP-alleler inden for en population. Når en ny gavnlig mutation spredes hurtigt gennem en gruppe på grund af naturlig udvælgelse, tager den en omkringliggende del af kromosomet med sig i en proces, der kaldes genetisk hitchhiking. Efterhånden som frekvensen af den gavnlige allel stiger i gruppen over tid, stiger også frekvensen af nærliggende “neutrale” og næsten neutrale alleler, som ikke påvirker proteinets struktur eller mængde nævneværdigt, men som følger med den udvalgte allel. Den deraf følgende reduktion eller eliminering af SNP-variationen i den del af genomet, der indeholder en fordelagtig allel, betegnes som et selektivt sweep. Spredningen af udvalgte alleler ved naturlig udvælgelse kan også efterlade andre karakteristiske mønstre i SNP-dataene: Hvis en eksisterende allel pludselig viser sig at være særlig nyttig, når en population befinder sig under nye omstændigheder, kan denne allel nå en høj frekvens (mens den forbliver sjælden i andre populationer) uden nødvendigvis at generere et hitchhiking-signal.
I løbet af de sidste par år har flere undersøgelser, herunder en undersøgelse, som mine kolleger og jeg offentliggjorde i 2006, identificeret flere hundrede genomsignaler af tilsyneladende naturlig udvælgelse, der er opstået inden for de sidste 60.000 år eller deromkring – det vil sige, siden H. sapiens forlod Afrika. I nogle få af disse tilfælde har forskerne en ret god forståelse for det selektive pres og den adaptive fordel ved den begunstigede allel. Blandt mælkeproducerende befolkninger i Europa, Mellemøsten og Østafrika viser den del af genomet, der rummer genet for laktaseenzymet, som fordøjer laktose (sukkeret i mælk), f.eks. tydelige tegn på at have været genstand for en stærk selektion. I de fleste befolkningsgrupper fødes spædbørn med evnen til at fordøje laktose, men laktase-genet slukker efter fravænning, så folk ikke er i stand til at fordøje laktose som voksne. I en artikel i American Journal of Human Genetics fra 2004 anslog et hold fra Massachusetts Institute of Technology, at varianter af laktase-genet, der forbliver aktive i voksenalderen, blev meget hyppige i europæiske mælkeproducerende grupper i løbet af blot 5.000 til 10.000 år. I 2006 rapporterede en gruppe under ledelse af Sarah Tishkoff, der nu arbejder på University of Pennsylvania, i Nature Genetics, at de havde fundet en hurtig udvikling af laktase-genet i østafrikanske mælkeproducerende befolkninger. Disse ændringer var helt sikkert et adaptivt svar på en ny subsistenspraksis.
Forskere har også fundet udtalte signaler om udvælgelse i mindst et halvt dusin gener, der er involveret i at bestemme hud-, hår- og øjenfarve hos ikke-afrikanere. Også her er det selektive pres og den adaptive fordel tydelig. Da menneskene flyttede ud af deres tropiske hjemland, fik de mindre ultraviolet stråling fra solen. Kroppen har brug for UV-stråling for at syntetisere D-vitamin, som er et vigtigt næringsstof. I troperne er UV-strålingen stærk nok til at trænge igennem mørk hud i de mængder, der er nødvendige for D-vitamin-syntese. Sådan er det ikke på de højere breddegrader. Behovet for at optage tilstrækkelige mængder D-vitamin har næsten helt sikkert drevet udviklingen af lysere hudfarve i disse områder, og ændringer i disse gener, der bærer signaler om stærk selektion, har muliggjort dette adaptive skift.
Selektionssignaler dukker også op i en række gener, der giver resistens over for infektionssygdomme. For eksempel har Pardis Sabeti fra Harvard University og hendes kolleger fundet en mutation i det såkaldte LARGE-gen, der for nylig har spredt sig til høj frekvens hos Yoruba-folket i Nigeria, og som sandsynligvis er et svar på den relativt nylige fremkomst af Lassa-feber i denne region.
Blandede signaler
Disse eksempler og et lille antal andre tilfælde giver stærke beviser på, at naturlig selektion handler hurtigt for at fremme nyttige alleler. For de fleste af resten af de hundredvis af mulige signaler ved vi imidlertid endnu ikke, hvilke miljømæssige faktorer der har begunstiget udbredelsen af den udvalgte allel, og vi ved heller ikke, hvilken virkning allelen har på de mennesker, der bærer den. Indtil for nylig har vi og andre fortolket disse kandidatsignaler som værende ensbetydende med, at der har været mindst et par hundrede meget hurtige selektive udslag inden for de sidste 15.000 år i flere af de undersøgte menneskepopulationer. Men i nyere arbejde har mine kolleger og jeg fundet beviser, der tyder på, at de fleste af disse signaler i stedet faktisk slet ikke er resultatet af en meget nylig, hurtig tilpasning til lokale forhold.
I samarbejde med samarbejdspartnere på Stanford University har vi undersøgt et massivt SNP-datasæt, der er genereret fra DNA-prøver fra omkring 1.000 individer fra hele verden. Da vi kiggede på den geografiske fordeling af udvalgte alleler, fandt vi, at de mest udtalte signaler har tendens til at falde ind i et af blot tre geografiske mønstre. For det første er der de såkaldte out-of-Africa sweeps, hvor den foretrukne allel og dens hitchhikere findes med høj frekvens i alle ikke-afrikanske populationer . Dette mønster tyder på, at den adaptive allel dukkede op og begyndte at sprede sig meget kort tid efter, at menneskene forlod Afrika, men mens de stadig var begrænset til Mellemøsten – altså måske for omkring 60.000 år siden – og efterfølgende blev båret rundt på kloden, efterhånden som menneskene vandrede mod nord og øst. Så er der to andre, mere begrænsede geografiske mønstre: de vesteurasiske sweeps, hvor en favoriseret allel forekommer med høj frekvens hos alle befolkninger i Europa, Mellemøsten, Central- og Sydasien, men ikke andre steder, og de østasiatiske sweeps, hvor den begunstigede allel er mest almindelig hos østasiater samt normalt også hos indianere, melanesere og papuanere. Disse to mønstre repræsenterer sandsynligvis sweeps, der kom i gang kort efter, at vesteuraserne og østasiaterne havde splittet sig op og gik hver sin vej. (Det vides ikke præcist, hvornår dette skete, men sandsynligvis for omkring 20.000 til 30.000 år siden.)
Disse sweep-mønstre afslører noget meget interessant: gamle befolkningsbevægelser har i høj grad påvirket fordelingerne af foretrukne alleler over hele kloden, og den naturlige selektion har gjort lidt for at finjustere disse fordelinger til at matche moderne miljøbelastninger. For eksempel er en af de vigtigste aktører i tilpasningen til lysere hudfarve en variant af det såkaldte SLC24A5-gen. Fordi det er en tilpasning til mindre sollys, kunne man forvente, at hyppigheden i befolkningen ville stige med breddegraden, og at udbredelsen ville være den samme hos mennesker fra Nordasien og Nordeuropa. I stedet ser vi en vest-eurasisk udstrækning: Genvarianten og det medfølgende hitchhiking-DNA er almindeligt forekommende fra Pakistan til Frankrig, men er stort set fraværende i Østasien – selv på de nordlige breddegrader. Denne fordeling tyder på, at den fordelagtige variant er opstået i den vest-eurasiske stammepopulation – efter at de har adskilt sig fra østasiaternes forfædre – som har båret den i hele regionen. Den naturlige selektion drev således den gavnlige SLC24A5-allel til høj frekvens tidligt, men den gamle befolkningshistorie var med til at bestemme, hvilke befolkninger der i dag har den, og hvilke der ikke har den. (Andre gener er årsag til den lyse hud hos østasiaterne.)
Et nærmere kig på selektionssignalerne i disse og andre data afslører et andet mærkeligt mønster. De fleste af de alleler med de mest ekstreme frekvensforskelle mellem befolkninger – dem, der forekommer hos næsten alle asiater, men ikke hos afrikanere, for eksempel – udviser ikke de stærke hitchhiking-signaler, som man ville forvente at se, hvis naturlig selektion hurtigt drev disse nye alleler til høj frekvens. I stedet synes disse alleler at have spredt sig gradvist i løbet af de ca. 60.000 år, der er gået, siden vores art brød ud fra Afrika. I lyset af disse observationer mener mine samarbejdspartnere og jeg nu, at lærebogsselective sweeps – hvor naturlig selektion hurtigt driver en fordelagtig ny mutation til fiksering – faktisk har fundet ret sjældent sted i den tid, siden H. sapiens-diasporaen begyndte. Vi formoder, at den naturlige selektion normalt virker relativt svagt på individuelle alleler og dermed fremmer dem meget langsomt. Som følge heraf kan de fleste alleler, der oplever et selektionspres, kun opnå en høj frekvens, når presset varer i titusinder af år.
Én egenskab, mange gener
Vores konklusioner kan virke paradoksale: Hvis det normalt har taget 50.000 og ikke 5.000 år for en nyttig allel at sprede sig i en population, hvordan skulle det så nogensinde lykkes mennesker at tilpasse sig hurtigt til nye forhold? Selv om de bedst forståede tilpasninger opstår som følge af ændringer i et enkelt gen, kan det være, at de fleste tilpasninger ikke opstår på den måde, men snarere stammer fra genetiske varianter, der har milde virkninger på hundredvis eller tusindvis af relevante gener fra hele genomet – hvilket vil sige, at de er polygene. En artikel, der blev offentliggjort i 2010, identificerede f.eks. mere end 180 forskellige gener, der påvirker menneskets højde, og der er helt sikkert stadig mange flere, der mangler at blive fundet. For hver af disse øger en allel den gennemsnitlige højde med kun omkring en til fem millimeter sammenlignet med en anden allel.
Når den naturlige selektion er rettet mod menneskers højde – som det er sket i pygmæpopulationer, der lever i regnskovsområder i Afrika, Sydøstasien og Sydamerika, hvor en lille kropsstørrelse kan være en tilpasning til den begrænsede ernæring, der er til rådighed i disse miljøer – kan det i vid udstrækning fungere ved at justere allelfrekvenserne for hundredvis af forskellige gener. Hvis den “korte” version af hvert højdegen blev bare 10 procent mere almindelig, ville de fleste mennesker i befolkningen have et større antal “korte” alleler, og befolkningen ville blive kortere som helhed. Selv hvis den samlede egenskab var under stærk selektion, ville styrken af selektionen på hvert enkelt højdegen stadig være svag. Fordi den selektion, der virker på et enkelt gen, er svag, ville polygene tilpasninger ikke kunne ses i genomundersøgelser som et klassisk signal om selektion. Det er således muligt, at menneskets genomer har gennemgået flere adaptive ændringer for nylig, end forskerne endnu kan identificere ved at undersøge genomet på den sædvanlige måde.
Udvikler vi os stadig?
Med hensyn til, om mennesker stadig udvikler sig, er det vanskeligt at fange den naturlige selektion i færd med at forme nutidens befolkninger. Det er dog let at forestille sig egenskaber, der kan blive påvirket. Smitsomme sygdomme som malaria og HIV udøver fortsat stærke selektionskræfter i udviklingslandene. Den håndfuld kendte genvarianter, der giver en vis grad af beskyttelse mod disse svøber, er sandsynligvis under stærkt selektivt pres, fordi mennesker, der bærer dem, har større sandsynlighed for at overleve og få mange flere børn end dem, der ikke har dem. En variant, der beskytter bærere mod vivax-formen af malaria, er blevet allestedsnærværende i mange befolkninger i Afrika syd for Sahara. De varianter, der beskytter mod hiv, kunne i mellemtiden sprede sig til hele Afrika syd for Sahara i løbet af hundreder af år, hvis virussen skulle blive ved med at eksistere og fortsat blive bremset af dette resistensgen. Men da hiv udvikler sig hurtigere end mennesker, er det mere sandsynligt, at vi kan overvinde dette problem med teknologi (f.eks. i form af en vaccine) end med naturlig selektion.
I den udviklede verden dør relativt få mennesker mellem fødsel og voksenliv, så nogle af de stærkeste selektionskræfter er sandsynligvis dem, der virker på gener, der påvirker antallet af børn, som hver person producerer. I princippet kunne ethvert aspekt af fertilitet eller reproduktiv adfærd, som genetisk variation påvirker, være mål for naturlig selektion. I 2009 skrev Stephen C. Stearns fra Yale University og hans kolleger i Proceedings of the National Academy of Sciences USA om resultaterne af en undersøgelse, der identificerede seks forskellige træk hos kvinder, som er forbundet med et højere antal børn i løbet af livet, og som alle viser en mellemliggende til høj arvelighed. Kvinder med et større antal børn, fandt holdet, har en tendens til at være lidt kortere og kraftigere end gennemsnittet og til at have en senere alder ved overgangsalderen. Hvis miljøet forbliver konstant, vil disse træk derfor formentlig blive mere almindelige med tiden på grund af naturlig selektion: forfatterne anslår, at den gennemsnitlige alder ved overgangsalderen vil stige med ca. et år i løbet af de næste 10 generationer, dvs. 200 år. (Mere spekulativt er det plausibelt, at genetisk variation, der påvirker seksuel adfærd – eller brug af præventionsmidler – vil være genstand for stærk selektion, selv om det fortsat er uklart, hvor stærkt generne påvirker komplekse adfærdsmønstre som disse.)
Selvfølgelig er ændringshastigheden for de fleste træk glacialt langsom sammenlignet med den hastighed, hvormed vi ændrer vores kultur og teknologi og naturligvis vores globale miljø. Og store adaptive skift kræver stabile forhold over årtusinder. Om 5.000 år vil det menneskelige miljø således uden tvivl være meget anderledes. Men i mangel af genomisk ingeniørarbejde i stor skala vil menneskene selv sandsynligvis være stort set de samme.