US Pharm. 2018;43(9):21-26.
ABSTRACT: Hormonerstatningsterapi (HRT) er den mest effektive behandling af de vasomotoriske og genitourinære symptomer, der er forbundet med overgangsalderen. Bivirkninger i forbindelse med HRT er afhængige af forskellige faktorer, herunder dosering, vej, brugsvarighed, tidspunkt for iværksættelse og valg af middel. Beslutningen om at påbegynde HRT bør omfatte en risikovurdering, og HRT bør individualiseres til patienten. De mange eksisterende HRT-muligheder findes i en bred vifte af doser og doseringsformer. Farmaceuter bør kunne rådgive patienterne om HRT og dets bivirkninger.
Den gennemsnitlige kvinde vil leve en tredjedel af sit liv i eller efter overgangsalderen.1 Behandling af menopausale symptomer har fået stigende betydning på grund af de sygelighedsproblemer, der er forbundet med aldring hos kvinder.2 Hormonerstatningsterapi (HRT), en betegnelse for østrogenbehandling, østrogen-progesteron-kombinationsbehandling eller østrogenreceptor-agonist- eller antagonistbehandling, spiller fortsat en vigtig rolle i afbødningen af perimenopausale og postmenopausale symptomer.3 Selv om hver kvindes oplevelse er forskellig, er vasomotoriske symptomer (VMS) og vulvovaginale symptomer to af de mest almindelige klager i forbindelse med de hormonelle ændringer, der er involveret i overgangsalderen.4
Menopausale symptomer
VMS er nogle af de mest almindelige og mest generende menopausale symptomer. Hedeture, der er karakteriseret ved en pludselig fornemmelse af varme i det øverste bryst og ansigtet, som varer 2 til 4 minutter, forekommer hos ca. 75 % af kvinder i overgangsalderen.1 Andre mulige VMS er sved, hjertebanken og angst.1 VMS er blevet forbundet med nedsat søvnkvalitet, irritabilitet, koncentrationsbesvær og nedsat livskvalitet.3 Desuden er disse symptomer blevet forbundet med kardiovaskulære, knoglemæssige og kognitive risici.5-9 HRT har længe været anerkendt som den mest effektive behandling af VMS.4,10
Ud over generende VMS oplever mange kvinder vulvovaginale symptomer. Det anslås, at 10 % til 40 % af kvinderne oplever vaginal atrofi.3 Vaginal atrofi kan forårsage smerter, svie og kløe i vulven, vaginal tørhed, vaginal udflåd, dyspareuni (vanskeligt eller smertefuldt samleje) og pletblødning eller blødning efter samleje.1 Disse symptomer har tendens til at opstå i den sene postmenopausale fase og kan føre til ubehag ved stramtsiddende tøj, når man sidder eller træner, eller ved seksuel aktivitet.1 Topisk HRT anbefales typisk til behandling af vulvovaginale symptomer.1
Ud over at lindre de tidligere nævnte symptomer findes der dokumentation for, at standard lavdosis HRT også kan forebygge postmenopausale hofte-, spinal- og ikke-spinalfrakturer.10 Fordelene ved HRT for VMS og genitourinære symptomer omfatter forbedringer af overaktiv blære, færre søvnforstyrrelser, nedsat risiko for type 2-diabetes, potentiel beskyttelse mod koronararteriesygdom (CAD) og myokardieinfarkt, nedsat risiko for osteoporose eller brud og en potentiel reduktion i dødelighed af alle årsager.1,10 De fordele, som HRT giver på knogletætheden, aftager dog hurtigt efter ophør. Selv om nogle produkter er godkendt af FDA til forebyggelse af osteoporose, er ingen af dem i øjeblikket godkendt til behandling af osteoporose. Store risici forbundet med brugen af disse midler omfatter venøs tromboemboli (VTE), iskæmisk slagtilfælde, øget forekomst af endometriecancer (hvis der anvendes et østrogen uden modvirkning hos en kvinde med en livmoder) og øget risiko for brystkræft, når HRT anvendes længere end 3 til 5 år.4,10
Tilgængelige HRT-produkter
Der findes et bredt udvalg af HRT-produkter i forskellige doseringsformer.4
Af de orale præparater omfatter mulighederne konjugerede equine østrogener (CEE), mikroniseret 17-beta-østradiol (mikroniseret for at forbedre absorptionen), esterificerede østrogener, ethinyløstradiol (et meget potent østrogenpræparat, der anvendes i meget lavere doser til HRT end til oral prævention), østrogen-progestin-kombinationstabletter og en CEE/bazedoxifen-kombinationstablet.4
CEE/bazedoxifen-tabletten, en kombination af østrogen og en selektiv østrogenreceptormodulator, er tilgængelig i USA til menopausal VMS-behandling og forebyggelse af osteoporose. I denne kombination forhindrer bazedoxifen østrogeninduceret endometriehyperplasi, hvilket gør indgift af et gestagen unødvendig. Bazedoxifen er imidlertid forbundet med en øget risiko for VTE.4 Anvendelse af bazedoxifen har vist sig at være sikker, når den er undersøgt i op til 7 år til behandling af osteoporose, men kombinationen er kun blevet undersøgt i kortere perioder.11,12 VMS-forsøg af op til 2 års varighed har ikke påvist nogen stigning i forekomsten af brystspænding eller risiko for brystkræft.3 De nuværende retningslinjer anbefaler brugen af CEE/bazedoxifen hos postmenopausale kvinder med en livmoder og uden kontraindikationer til behandling af VMS og til at hjælpe med at forebygge knogletab, men angiver ikke behandlingsvarigheden.1 Baseret på den tilgængelige evidens synes behandling af VMS med CEE/bazedoxifen i op til 2 år sikker; sikkerheden ved brug ud over 2 år er fortsat uklar.
HRT er også tilgængelig i forskellige topiske applikationer. Der findes transdermale plasterpræparater af 17-beta-østradiol eller østrogen-progestin-kombinationer. Andre topiske præparater omfatter gelpakker eller dosispumper, sprays og emulsioner.4 Depotinjektioner kan også overvejes, men disse produkter anvendes sjældent i forbindelse med HRT.4 En oversigt over tilgængelige systemiske HRT-formuleringer findes i TABEL 1.13-15
Ved konvertering fra en doseringsform til en anden kan der tages højde for forskelle i indgiftsvej og produktets styrke ved at anvende estimerede dosisækvivalenter.4 Dosisækvivalenter for orale præparater er som følger: 1 mg mikroniseret 17-beta-østradiol svarer til 1,25 mg piperazin-østronsulfat. Ved omregning mellem orale og transdermale østrogenpræparater svarer 0,05 mg/24 timer transdermalt til ca. 0,625 mg dagligt gennem munden.4
Lokale præparater er generelt lavdosis og anvendes specifikt til behandling af symptomer på vulvovaginal atrofi.4 Højere doser kan anvendes til behandling af systemisk VMS, men dette anbefales generelt ikke.4 Lokale præparater omfatter vaginale ringe, tabletter og cremer. Se TABEL 2 for en oversigt over tilgængelige lokale HRT-formuleringer.4,13,15
Aktuelle anbefalinger i retningslinjerne
Tre organisationer – American College of Obstetricians and Gynecologists, North American Menopause Society (NAMS) og Endocrine Society – har udarbejdet retningslinjer for brugen af HRT i overgangsalderen. Som anført i disse retningslinjer omfatter indikationerne for HRT behandling af VMS i forbindelse med overgangsalderen og behandling af vulvovaginale virkninger i mangel af generende systemiske symptomer.1,3,4 Østrogen alene eller i kombination med et gestagen har vist sig at reducere ugentlige VMS med 75 % og reducere symptomernes sværhedsgrad betydeligt i forhold til placebo.4
I kvinder i alderen under 60 år, der er mindre end 10 år efter menopause, har generende VMS og ikke har nogen kontraindikationer for HRT eller overdreven kardiovaskulær eller brystkræftrisiko, anbefales det at anvende udelukkende østrogenbehandling til kvinder uden uterus. Tilføjelse af et gestagen anbefales hos patienter med en livmoder for at forebygge endometriehyperplasi og potentiel endometriecancer.1,3,4 I øjeblikket er den nødvendige gestageneksponering uklar, men mange udbydere giver gestagener i en 14-dages cyklus hver måned.4 For kvinder over 60 år eller som er mere end 10 år efter overgangsalderen anbefales det at overveje andre (ikke-hormonelle) terapier i stedet for HRT.3
I kvinder med en forhøjet risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD; defineret som >10 % 10-års risiko for CVD i henhold til American College of Cardiology/American Heart Association cardiovascular risk estimator tool) foretrækkes ikke-hormonelle behandlinger.3 Hos kvinder med moderat CVD-risiko foretrækkes transdermalt østrogen med eller uden gestagen frem for oral behandling, da disse præparater har mindre effekt på blodtryk, lipider og kulhydratmetabolisme.1 Hos patienter med en forhøjet risiko for VTE foretrækkes brug af ikke-orale ruter i den laveste effektive dosis. Endelig foretrækkes ikke-hormonelle behandlinger hos patienter med høj eller intermediær risiko for brystkræft.4
Hvis HRT vælges, anbefaler alle retningslinjer brug af den laveste effektive dosis.1,4,10 En fordel ved lavere doser af HRT er den bedre bivirkningsprofil sammenlignet med højdosisregimer.4 Der findes i øjeblikket ingen foretrukken behandlingsvej til behandling af VMS; derfor bør administrationsvejen styres af patientens præferencer. Det skal bemærkes, at transdermale produkter kan være forbundet med en lavere forekomst af bivirkninger, såsom VTE, men undersøgelser er stadig ved at blive gennemført.10
Til behandling af genitourinære symptomer hos kvinder uden en historie af hormonafhængige kræftformer kan der anvendes lavdosis vaginal østrogen.1 Kun til vaginale symptomer anbefaler retningslinjerne mod tilsætning af gestagen, uanset om der er livmoder tilstede. Denne behandling kan også være hensigtsmæssig hos patienter med en historie af hormonafhængige kræftformer, men i disse tilfælde bør valget af behandling være baseret på en fælles beslutningsproces, der omfatter en diskussion af risici og fordele. Potentielle fordele ved vaginal østrogen omfatter hurtig forbedring af vaginale og urinvejssymptomer og mulig forebyggelse af tilbagevendende urinvejsinfektioner. Ikke-østrogen FDA-godkendte og retningslinjekonforme terapier, der anvendes til at lindre dyspareuni, omfatter ospemifen og intravaginalt dehydropiandrosteron.16,17
Progestin-only terapi, testosteron, plantebaserede alternative ikke-hormonelle terapier og sammensatte bioidentiske hormoner mangler data og anbefales generelt ikke.1,4 NAMS anfører, at ordinerende læger kan overveje sammensat HRT i situationer, hvor en patient ikke er i stand til at tolerere FDA-godkendte terapier.3 Ikke-hormonelle behandlingsmuligheder for vasomotoriske symptomer omfatter selektive serotonin-genoptagelseshæmmere og selektive serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere, clonidin og gabapentin, og ikke-hormonel behandling for vaginale symptomer omfatter smøremidler, østrogenagonist-antagonister og naturlægemidler.4 Beviserne til støtte for brugen af ikke-hormonelle behandlinger varierer, og ikke alle muligheder har dokumenteret evidens eller en FDA-godkendt indikation.4
Monitorering af HRT bør omfatte regelmæssige brystkræftscreeninger under og efter afslutning af behandlingen. Tilbagevendende uplanlagte blødninger bør vurderes hurtigt.1 Behandlingens varighed bør revideres mindst en gang om året, og den korteste behandlingsvarighed er at foretrække.1 Når patienter og udbydere beslutter at afbryde HRT, kan der enten anvendes en aftrapningsstrategi eller en pludselig afbrydelsesstrategi. Der mangler evidens vedrørende metoder til ophør; derfor anbefales fælles beslutningstagning i forbindelse med processen for ophør.1,4
Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner
De fleste kommercielt tilgængelige HRT-produkter (TABEL 1) gennemgår levermetabolisme medieret af CYP450-systemet.15 Specifikt metaboliseres østrogenprodukter delvist af CYP3A4; derfor kan stærke induktorer af CYP3A4 reducere virkningen af østrogen HRT, og stærke inhibitorer kan øge serumkoncentrationerne af østrogen. Derudover kan andre lægemiddel-substrater for disse enzymer interferere med metabolismen af HRT.15
Sværere og almindelige bivirkninger
De vigtigste bivirkninger i forbindelse med HRT omfatter CVD, brystkræft, endometrie- eller ovariecancer, slagtilfælde og VTE.1 Brug af østrogen uden modvirkning øger risikoen for endometriehyperplasi og kræft, deraf anbefalingen om tilføjelse af gestagen hos kvinder med en livmoder. Med hensyn til risikoen for brystkræft synes der at være en lille risiko for at udvikle brystkræft, når en kvinde er på østrogen i 5 år.3 Den nuværende litteratur er inkonsekvent med hensyn til at bestemme risikoen for at udvikle æggestokkræft som følge af HRT.3 Der er behov for flere randomiserede, kontrollerede forsøg for at fastslå den reelle risiko for at udvikle æggestokkræft ved brug af HRT.1 Virkningerne af HRT på koronararteriesygdom (CAD), slagtilfælde og VTE varierer afhængigt af en kvindes alder på tidspunktet for iværksættelse eller tiden siden menopausens indtræden. Det ser ud til, at kvinder, der tager HRT i mere end 10 år fra starten af overgangsalderen, har en øget risiko for at udvikle CAD.3 Generelt tyder undersøgelser på, at lavere doser af orale og transdermale formuleringer giver en lavere risiko for slagtilfælde og VTE sammenlignet med standarddosis HRT.3 Patienter, der er ældre end 60 år, når de påbegynder HRT, eller som er mere end 10 år fra starten af overgangsalderen, har en øget risiko for disse negative virkninger. Desuden har kvinder, der tager HRT med østrogen enten alene eller i kombination, en øget risiko for galdesten, cholecystitis og cholecystektomi.3 Risikoen for galdeblæresygdom er blevet forbundet med brug af oral HRT og eksisterer muligvis ikke med topiske eller transdermale formuleringer.1,3
Kontraindikationer
Faglige selskabers retningslinjer har ikke specificeret en liste over absolutte eller relative kontraindikationer for HRT.2 Derfor er det, som med de fleste kliniske beslutninger, vigtigt med en individualiseret risiko-nytte-vurdering. Generelt bør HRT undgås hos patienter med uforklarlig vaginal blødning; historie med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald; myokardieinfarkt; lungeemboli eller VTE; bryst- eller endometriecancer; aktiv leversygdom; kendt protein C-, protein S- eller antithrombinmangel eller andre trombofilforstyrrelser; og kendt eller formodet graviditet.1 Desuden bør der udvises forsigtighed hos patienter med diabetes, galdeblæresygdom, hypertriglyceridæmi (>400 mg/dag), hypoparathyroidisme, benignt meningiom, intermediær eller høj risiko for brystkræft, høj risiko for hjertesygdom eller migræne med aura.2
Rådgivningspunkter
Se TABEL 3 for en oversigt over de vigtigste punkter for patientrådgivning og bivirkninger for de forskellige typer HRT.15
Konklusion
HRT, som fås i et bredt udvalg af præparater, er den mest effektive behandling for både VMS og genitourinære symptomer. Da de risici, der er forbundet med HRT, er forskellige for hver enkelt kvinde, bør behandlingen individualiseres og sigte mod at maksimere virkningen, minimere behandlingsvarigheden og reducere risikoen for bivirkninger. I scenarier, hvor HRT ikke er en mulighed, findes der ikke-hormonelle behandlingsmuligheder for både VMS og genitourinære symptomer, men effektiviteten og FDA-godkendelsen af disse produkter varierer; derfor bør virkningsdata for disse produkter gennemgås.
1. Stuenkel CA, Davis SR, Davis SR, Gompel A, et al. Behandling af symptomer i overgangsalderen: en klinisk praksisvejledning fra Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):3975-4011.
2. Shifren JL, Schiff I. Role of hormone therapy in the management of menopause. Obstet Gynecol. 2010;115(4):839-855.
3. The NAMS 2017 Hormone Therapy Position Statement Advisory Panel. Den 2017 hormonterapipositionserklæring fra det nordamerikanske overgangsalderselskab (North American Menopause Society). Overgangsalderen. 2017;24(7):728-753.
4. ACOG Practice Bulletin No. 141: håndtering af menopausale symptomer. Obstet Gynecol. 2014;123(1):202-216.
5. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation Heart Study. Circulation. 2008;118(12):1234-1240.
6. Thurston RC, Kuller LH, Edmundowicz D, Matthews KA. Historie af hedeture og aortaforkalkning blandt postmenopausale kvinder. Menopause. 2010;17(2):256-261.
7. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA, et al. Hot flashes and carotis intima media thickness among midlife women. Menopause. 2011;18(4):352-358.
8. Crandall CJ, Aragaki A, Cauley JA, et al. Associations of menopausal vasomotor symptoms with fracture incidence. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):524-534.
9. Maki PM. Verbal hukommelse og overgangsalderen. Maturitas. 2015;82(3):288-290.
10. North American Menopause Society. Den 2012 hormonterapi holdningserklæring af: The North American Menopause Society. Menopause. 2012;19(3):257-271.
11. Palacios S, Silverman SL, de Villiers TJ, et al. A 7-year randomized, placebo-controlled trial assessing the long-term efficacy and safety of bazedoxifene in postmenopausal women with osteoporosis: effects on bone density and fracture. Menopause. 2015;22(8):806-813.
12. Archer DF, Freeman EW, Komm BS, et al. Puljeanalyse af virkningerne af konjugerede østrogener/bazedoxifen på vasomotoriske symptomer i forsøgene med selektive østrogener, menopause og respons på terapi. J Womens Health (Larchmt). 2016;25(11):1102-1111.
13. FDA. Orange book: godkendte lægemidler med terapeutiske ækvivalensvurderinger. Produktdetaljer for ANDA 204726. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/results_product.cfm?Appl_Type=A&Appl_No=204726. Tilgået den 18. marts 2018.
14. FDA. Drugs@FDA: FDA godkendte lægemidler. www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm. Tilgået den 17. juni 2018.
15. DrugDex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics, Inc. www.micromedexsolutions.com. Tilgået den 15. juni 2018.
16. Constantine G, Graham S, Portman DJ, et al. Kvindelig seksuel funktion forbedret med ospemifen hos postmenopausale kvinder med vulvar- og vaginal atrofi: resultater af et randomiseret, placebokontrolleret forsøg. Climacteric. 2015;18(2):226-232.
17. Labrie F, Archer DF, Koltun W, et al. Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone (DHEA) on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryess, symptoms of vulvovaginal atrophy, and of the genitourinary syndrome of menopause. Menopause. 2016;23(3):243-256.