Oklahoma ligger på et hyppigt kryds mellem tre forskellige luftmasser: varm, fugtig luft fra Den Mexicanske Golf; varm til varm, tør luft fra Mexico og det sydvestlige USA; og kold, tør luft fra Canada. Især fra efterår til forår oplever Oklahoma hyppige luftmasseskift, hvilket kan give drastiske udsving i både temperatur og luftfugtighed. En stor del af staten er ofte udsat for ekstremer i temperatur, vind, tørke og nedbør. Det meste af staten ligger i et område, der er kendt som Tornado Alley, og som er kendetegnet ved hyppige vekselvirkninger mellem kolde og varme luftmasser, der giver voldsomt vejr, med de mest udsatte måneder fra april til juni. I gennemsnit rammes staten af 62 tornadoer om året, hvilket er et af de højeste tal i verden. På grund af dens beliggenhed mellem zoner med forskellige fremherskende temperaturer og vinde kan vejrmønstrene i staten variere meget inden for relativt korte afstande. Der falder nedbør året rundt, men den gennemsnitlige månedlige nedbør er generelt lavest i vintermånederne, stiger dramatisk til et højdepunkt i maj (årets vådeste måned stort set i hele staten på grund af hyppige og ikke sjældent voldsomme tordenvejr) og falder igen midt på sommeren, hvor lange perioder med varmt og tørt vejr er almindelige i juli og august i mange år. Fra begyndelsen til midten af efteråret (september og oktober) er der ofte et sekundært nedbørsmaksimum. Fra slutningen af oktober til december falder nedbøren generelt igen.
Den østlige del af Oklahoma har et fugtigt subtropisk klima (Köppen Cfa), der er stærkt påvirket af sydlige vinde, som bringer fugt fra Den Mexicanske Golf, og som har varme, fugtige somre og generelt milde vintre, men med nogle gange dramatiske kuldeperioder, der undertiden ledsages af sne, slud eller frostregn. Dette område går gradvist over i et halvtørt område (Köppen BSk) i de høje sletter i Panhandle, hvor der hersker et mere tørt klima med noget koldere vintre og tilsvarende varme somre, men med en meget lavere luftfugtighed. Andre centrale og vestlige områder af staten, herunder Lawton og Enid i overgangszonen, er også mindre påvirket af fugten fra Den Mexicanske Golf. De har også en tendens til at være mere tørre end Oklahomas østlige amter. Nedbør og temperaturer falder tilsvarende fra øst til vest, hvor områderne i sydøst har en gennemsnitlig årlig temperatur på 17 °C (62 °F) og en årlig nedbørsmængde på over 14 mm (56 tommer), mens områderne i panhandle har en gennemsnitlig temperatur på 14 °C (58 °F) og en årlig nedbørsmængde på under 430 mm (17 tommer). I hele staten er temperaturen ofte over 38 °C (100 °F) eller under -18 °C (minus 18 °C) (selv om minusgrader er sjældne i det sydøstlige Oklahoma), og snefaldet varierer fra et gennemsnit på under 10 cm (4 inches) i den sydlige del af staten til lidt over 51 cm (20 inches) ved grænsen til Colorado i Panhandle. Staten er hjemsted for National Storm Prediction Center of the National Weather Service, der ligger i Norman. Vinter- og forårsvejret påvirkes ofte af El Niño Southern Oscillation. Vintre under El Niño er køligere end gennemsnittet og vådere i den vestlige del af staten på grund af en forstærket sydlig jetstrøm. Under La Niña er stormbanen længere mod nord, og derfor er vintrene varmere end gennemsnittet og mere tørre i den vestlige del af staten.