Hvad er genetisk modificering?
De forskellige lande og organisationer definerer genetisk modificering (GM) lidt forskelligt. Generelt henviser GM til at foretage ændringer i et levende væsens genetiske information, som ellers ikke ville ske ved naturlig parring eller reproduktion. Dette vil normalt indebære anvendelse af bioteknologiske metoder som f.eks. “rekombinant DNA”, “gene targeting” eller “genome editing” til at tilføje, slette eller på anden måde ændre en organismes DNA. Genetisk modificering kan også omfatte flytning af genetisk materiale mellem arter.
Genetisk modificerede organismer (GMO’er), herunder mikrober, celler, planter og dyr, har længe været anvendt i videnskabelig og medicinsk forskning som en måde at forstå biologiske processer og sygdomsmekanismer på. Man har siden 1990’erne forsøgt at anvende genteknologier til at behandle sygdomme eller foretage andre ændringer i mennesker, såkaldt “genterapi”. Mindre end en håndfuld af disse behandlinger er indtil videre blevet godkendt af sikkerheds- og tilsynsmyndigheder som f.eks. den amerikanske Food and Drug Administration.
Anvendelse af genterapi til direkte behandling af de genetiske årsager til sygdomme har længe været et ønske for læger, forskere og patienter. Nogle sygdomme, som f.eks. cystisk fibrose eller seglcelleanæmi, er relativt godt forstået som værende forårsaget af varianter i enkelte gener. I disse tilfælde er der håb om, at hvis det sygdomsfremkaldende gen kan korrigeres eller erstattes, kan det være muligt at helbrede personer med sygdommen eller i det mindste at forhindre, at sygdommen forværres. Genterapi er imidlertid vanskeligere for mere komplekse tilstande som f.eks. hjertesygdomme, diabetes eller mange former for kræft, som skyldes samspillet mellem mange gener og mellem generne og miljøet.
For at kunne anvende genterapi til behandling af sygdomme hos et individ efter fødslen kan det være nødvendigt at ændre en betydelig del af cellerne i de relevante væv eller organer. Dette giver tekniske udfordringer med hensyn til at levere modificeringsmaskineriet og/eller alternative versioner af gener sikkert og effektivt til målcellerne og med succes at foretage ændringerne i cellernes genom med minimale fejltagelser. Hvis ændringen foretages på “kimlinjen” (herunder reproduktive celler samt cellerne i embryoner på et tidligt stadium), vil alle celler i kroppen i de efterfølgende generationer arve denne ændring samt enhver fejl eller uventet ændring, der foretages under processen.
Hvad er CRISPR?
Siden slutningen af 2000’erne begyndte forskerne at udvikle teknikker, der er kendt som “genom- (eller gen-) redigering”. Genomredigering giver forskerne mulighed for at foretage ændringer på et specifikt “mål” sted i genomet. En af de teknikker, der har skabt størst begejstring på grund af sin effektivitet og brugervenlighed, kaldes “CRISPR”. CRISPR står for “clustered regularly interspaced short palindromic repeats”. Grundlaget for CRISPR-teknologien er et system, som bakterier har udviklet for at beskytte sig mod vira. Forskere har nu taget komponenter af CRISPR-systemet og gjort det til et værktøj til redigering af genomet.
Der er to komponenter i CRISPR-systemet: et molekyle kaldet “guide RNA” (gRNA), som har samme sekvens som målstedet i genomet, og en “nuclease” (dvs. et DNA-skærende molekyle) kaldet Cas9. Når begge disse komponenter leveres til en celle, vil gRNA’et binde sig til det genomiske målsted gennem komplementær baseparring (dvs. A’er vil binde sig til T’er og G’er vil binde sig til C’er). I processen hjælper gRNA’en med at bringe Cas9 ind til målstedet for at foretage et snit i DNA-dobbeltspiralen. Cellens naturlige DNA-reparationsmekanisme vil lukke dette hul, men da processen ikke er perfekt, vil der blive tilføjet eller slettet et par DNA-baser. Dette gør det oprindelige gen – f.eks. en genvariant, der er forbundet med kræft, eller et gen, der er relateret til HIV-infektion – ufunktionelt. Alternativt kan en anden version af målgenet placeres i cellen sammen med gRNA’en og Cas9. Cellen vil derefter bruge denne alternative sekvens som en “skabelon” til at reparere det ødelagte DNA ved at kopiere og inkorporere det i genomet. Derved kan en uønsket version af genet erstattes med en ønsket kopi.
Den seneste videnskabelige gennembrud har bragt muligheden for at “redigere” genomet for at reparere sygdomsfremkaldende genetiske varianter inden for rækkevidde. Selv om det stadig er tidligt, er håbet, at genredigeringsteknologier en dag kan give mulighed for at helbrede genetiske sygdomme som f.eks. seglcelleanæmi, cystisk fibrose eller Huntingtons sygdom og sætte mennesker i stand til bedre at bekæmpe virusinfektioner (f.eks. HIV).
CRISPR og germline editing
Forskere har brugt CRISPR i celler fra mennesker, planter og dyr; faktisk har CRISPR fungeret i alle de arter, der hidtil er blevet undersøgt. CRISPR-teknologien er især blevet brugt til at vende symptomerne hos en voksen mus med en leverlidelse og til at ændre DNA’et hos ikke-menneskelige primater – vigtige skridt i retning af udvikling af nye genterapier hos mennesker. Mens genetiske ændringer, der indføres i en levercelle, ikke vil gå i arv i arvemassen hos nogen af individets fremtidige afkom, kan DNA-ændringer, der indføres i de celler, der bliver til æg eller sædceller, eller i cellerne i tidlige embryoner, gå i arv til fremtidige generationer. Dette er kendt som germline editing, og udsigterne hertil har ført til diskussion og debat på verdensplan om, hvorvidt germline genetisk modifikation hos mennesker er hensigtsmæssig, og om eller hvordan samfundet bør gå videre med en sådan forskning og eventuel anvendelse.
På den ene side fremhæver kritikerne både de tekniske og etiske problemer ved at foretage ændringer i genomet, der kan videregives til afkommet. Der er bekymring for, at enhver uforudset effekt i redigeringsprocessen kan blive arvelig. Andre spørgsmål bliver stillet – har vi ret til at ændre vores fremtidige generationers genom? Vil redigering af visse sygdomme eller handicaps føre til stigmatisering af mennesker, der lever med disse sygdomme? Og hvem skal bestemme, hvad der betragtes som sygdomme eller handicaps, der skal redigeres? Samtidig hævder fortalerne, at ændring af kimen potentielt kan eliminere sygdomme som f.eks. Huntingtons sygdom, en invaliderende neurologisk tilstand, der skyldes en enkelt genvariant. De hævder også, at mennesker længe har ændret vores afkoms liv og genetik uden deres udtrykkelige samtykke gennem procedurer som f.eks. genetisk rådgivning og præimplantationsgenetisk diagnose.
I december 2015 indkaldte de amerikanske nationale akademier, det britiske Royal Academy og det kinesiske videnskabsakademi videnskabsfolk, samfundsvidenskabsfolk, etikere og andre interessenter til et internationalt topmøde om human genredigering i Washington, DC. I en erklæring, der blev udsendt ved afslutningen af topmødet, blev det understreget, at det ville være “uansvarligt” på nuværende tidspunkt at gå videre med klinisk brug af germline editing, men anbefalede ikke at forbyde teknikken, men foreslog i stedet, at forskningen skulle fortsætte. I februar 2017 offentliggjorde US National Academies’ ekspertudvalg om redigering af det menneskelige genom sin rapport og anbefalede, at forskning i og brug af somatisk genomredigering til medicinsk behandling bør fortsætte inden for de eksisterende lovgivningsmæssige rammer, men at der bør være “brede offentlige input”, før teknologiens anvendelse udvides til “genetisk forbedring”. Samtidig anbefales det i rapporten, at kliniske forsøg med germline-genomredigering til behandling af “alvorlige sygdomme eller handicaps” først bør fortsætte efter meget mere forskning, og kun når strenge tekniske og etiske kriterier er opfyldt. Fremadrettet understreger rapporten behovet for fortsat offentlig deltagelse og politisk debat.
For øjeblikket er germline genetisk modifikation ulovlig i mange europæiske lande og i Canada, og føderale midler i USA kan ikke anvendes til sådant arbejde. Fra januar 2017 har forskere i Storbritannien, Sverige og Kina fået tilladelse til at udføre genredigering i menneskelige embryoner udelukkende til forskningsformål (desuden tillader eksisterende love eller retningslinjer i disse lande kun forskning på embryoner op til 14 dage efter befrugtning).
I november 2018 kom der nyhedsrapporter frem om, at de første børn, hvis genomer blev redigeret med CRISPR i fosterstadiet, et tvillingepar, er blevet født i Kina. Selv om påstandene stadig ikke er blevet uafhængigt valideret eller offentliggjort i peer-reviewed tidsskrifter, har påstandene skabt betydelig kontroversitet. I 2019 fortsætter videnskabsfolk, etikere og samfundet som helhed med at diskutere vejen fremad.
CRISPR og miljøet
CRISPR har også åbnet en vej til at manipulere verden omkring os til gavn for menneskers sundhed og vores miljø. Anvendelsesmulighederne omfatter muligheden for at ændre eller endog udrydde sygdomsspredende insekter som f.eks. myg. Det vil måske også være muligt at genskabe dyr, der for længst er uddøde, som f.eks. den uldne mammut, så de igen kan strejfe rundt på jorden, hvilket ifølge nogle forskere kan være med til at bekæmpe klimaændringerne. Det er dog ikke alle, der er enige i, at disse anvendelser nødvendigvis vil være en “fordel”, mens andre er bekymrede for utilsigtede konsekvenser af disse økosystemforandrende tiltag.
Vejsen fremad
Genredigering har et betydeligt potentiale til gavn for menneskers sundhed. Samtidig rejser det dybtgående spørgsmål, som kræver offentlige overvejelser – hvad sker der, hvis vi foretager ændringer, som vi fortryder? Hvad hvis tilsyneladende sikre genetiske ændringer viser sig at have utilsigtede konsekvenser? Hvad er standarderne for sikkerhed, når det medicinske samfund søger at udforske disse værktøjer i et forsøg på at mindske lidelser? Hvis vi som samfund er enige om, at brugen af genomredigering er acceptabel, hvordan sikrer vi så, at alle individer er opmærksomme på disse teknologiers potentiale, og at alle, der ønsker at få adgang til sådanne teknologier, har råd til dem? Forskere, bioetikere og politiske beslutningstagere, herunder en række af de forskere, der har været pionerer inden for CRISPR, har opfordret til forsigtighed og til behovet for offentlig høring og dialog, som også involverer trosledere, miljøaktivister og fortalere for patienter og handicappede. I takt med at samfundet søger at finde en balance mellem ønsket om at udnytte fordelene ved genredigering og en række andre bekymringer, håber pgEd at kunne bidrage til at fremme brede samtaler, der inddrager alle samfund og sikrer, at forskellige værdier og stemmer bliver hørt.
For mere om de tekniske og politiske spørgsmål omkring CRISPR og genomredigering, klik her.
Relaterede lektionsplaner:
Genomredigering og CRISPR
Klager over, at CRISPR bliver brugt til at redigere genomer hos tvillingepiger født i 2018
Engineering af verden omkring os: Genome editing and the environment
Relaterede blogindlæg:
“pgEd-lektion om de CRISPR-redigerede tvillinger” (marts 2019)
“Seglcellesygdom og genteknologi: Minilektion fra pgEd” (november 2017)
“I nyhederne: Fremskridt inden for genterapi” (oktober 2017)
“I nyhederne: Forskere bruger CRISPR til at redigere sygdomsfremkaldende genvariant i menneskelige embryoner” (august 2017)
“I nyhederne: “I nyhederne: I nyhederne: En nyhed: En nyhed om den nye teknologi til at ændre en sygdomsskabende genvariant i menneskelige embryoner: (juni 2016)
“I nyhederne: Klinisk brug af CRISPR tager et skridt fremad” (juni 2016)
“I nyhederne: CRISPR tager et skridt fremad: Første optogenetikforsøg på mennesker går i gang” (marts 2016)
“I nyhederne: Første optogenetikforsøg på mennesker går i gang” (marts 2016)
“I nyhederne: (december 2015)
“I nyhederne: “I nyhederne: Gen-drev-baseret kontrol af sygdomsbærende myg kommer tættere på virkeligheden” (december 2015)
“I nyhederne: “I nyhederne: Den nye generation af optogenetiske metoder er på vej mod en ny verden: Potentiel ny tilgang til genterapi for seglcellesygdom” (september 2015)
Sharon Begley, “No red line against CRISPR’ing early embryos, experts rule” (STAT, februar 2017)
David Cyranoski, “CRISPR gene-editing tested in a person for the first time” (Nature, november 2016)
Antonio Regalado, “Meet the Moralist Policing Gene Drives, a Technology That Messes with Evolution” (MIT Technology Review, juni 2016)
Erica Check Hayden, “Should you edit your children’s gene’s?” (Nature, februar 2016)
Ed Yong, “Hvad kan du egentlig gøre med din smarte genredigeringsteknologi?” (The Atlantic, december 2015)
Carl Zimmer, “Editing of Pig DNA May Lead To More Organs For People” (New York Times, oktober 2015)
Nathaniel Comfort, “Can We Cure Genetic Diseases Without Slipping into Eugenics?” (New York Times, oktober 2015)
Nathaniel Comfort, “Can We Cure Genetic Diseases Without Slipping into Eugenics?” (The Nation, juli 2015)
Andrew Pollack, “A Powerful New Way to Edit DNA” (New York Times, marts 2014)