Fysiologiske funktioner af glukokortikoider i forbindelse med stress og deres relation til farmakologiske handlinger

Næsten enhver form for trussel mod homøostasen eller stress vil få plasmaglukokortikoidniveauet til at stige. De forhøjede niveauer er traditionelt blevet tilskrevet den fysiologiske funktion at øge organismens modstandsdygtighed over for stress, en rolle, der er velkendt i glukokortikoidbehandling. Hvordan de kendte fysiologiske og farmakologiske virkninger af glukokortikoider kan opnå denne funktion, er imidlertid stadig et mysterium. En generalisering, der er begyndt at tegne sig, er, at mange af disse virkninger kan være sekundære til glukokortikoidernes modulering af virkningen af mange intercellulære mediatorer, herunder etablerede hormoner, prostaglandiner og andre arachidonsyremetabolitter, visse sekretionerede neutrale proteinaser, lymfokiner og en række bioaktive peptider. Disse mediatorer deltager i fysiologiske mekanismer – endokrine, renale, immunologiske, neurale osv. – som udgør en første forsvarslinje mod udfordringer for homøostase som blødning, stofskifteforstyrrelser, infektion, angst og andre. I modsætning til den traditionelle opfattelse, at glukokortikoider forbedrer disse forsvarsmekanismer, er det imidlertid blevet mere og mere klart, at glukokortikoider i moderate til høje niveauer generelt undertrykker dem. Dette paradoks, som først opstod, da man opdagede, at glukokortikoider var antiinflammatoriske midler, er fortsat en stor hindring for et samlet billede af glukokortikoidernes funktion. Vi foreslår, at stressinducerede stigninger i glukokortikoidniveauet ikke beskytter mod selve stresskilden, men snarere mod kroppens normale reaktioner på stress og forhindrer, at disse reaktioner overskrider og selv truer homeostasen. Denne hypotese, hvis kim man kan finde i mange diskussioner om bestemte glukokortikoidvirkninger, forklarer umiddelbart det ovenfor nævnte paradoks. Desuden giver den glukokortikoidfysiologien en samlet begrebsmæssig ramme, der kan rumme sådanne tilsyneladende uafhængige fysiologiske og farmakologiske virkninger som f.eks. virkninger på kulhydratmetabolisme, inflammatoriske processer, chok og vandbalance. Det får os også til at foreslå, at nogle af de enzymer, der hurtigt induceres af glukokortikoider, såsom glutaminsyntetase, afgifter mediatorer, der frigives under stressinduceret aktivering af primære forsvarsmekanismer. Disse mediatorer ville i sig selv føre til vævsskader, hvis de ikke blev kontrolleret.