Et ekspertpanel bestående af ni internationale kræftforskere og praktiserende onkologer mødtes i Boston for at diskutere tidligere, nuværende og fremtidige anvendelser af antiøstrogener i behandlingen af brystkræft. Den første artikel i denne serie, der er baseret på symposiets præsentationer, fokuserede på den optimale varighed af tamoxifen-anvendelse (oktober 1996). I denne måned undersøger panelet de ikke-kræftrelaterede fordele ved tamoxifen samt den potentielle risiko for endometriecancer. Symposiet blev sponsoreret af Zeneca Pharmaceuticals.
BOSTON-Når man afvejer fordelene ved tamoxifen-behandling (Nolvadex) mod den mulige risiko for at fremkalde endometriecancer, “opvejer fordelene ved tamoxifen med hensyn til knogler, lipider, overlevelse og reduktion af kontralateral brystkræft langt mere end risikoen ved endometriecancer”, sagde Vasilios Assikis, MD, fra Northwestern University, ved tamoxifen-rundbordskonferencen.
Og selv om tamoxifen er et potent antiøstrogen, har det også en “østrogene kildestyring”, der giver positive virkninger på knogletæthed og lipidniveauer, bemærkede V. Craig Jordan, PhD, DSc, formand for rundbordssamtalen og direktør for Robert H. Lurie Breast Cancer Research Program på Northwestern.
Support for knoglerne
I et dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg, der blev gennemført i midten af 1980’erne med 140 postmenopausale kvinder med node-negativ brystkræft, fandt dr. Jordan og hans daværende kolleger i Wisconsin, at adjuverende tamoxifen (20 mg/dag i 2 år) bevarede knogletætheden i lænderyggen (som bestemt ved dobbelt-foton absorptiometri).
Disse resultater blev bekræftet i 1993 af australske forskere, som også viste, at tamoxifen bevarede knogletætheden i lårbenshalsen. “Så dette tilføjede til forestillingen om, at kvinder, der havde en tilbøjelighed til osteoporose, kunne få støtte til deres knogler fra anticancerbehandling,” sagde Dr. Jordan.
En nylig 2-årig undersøgelse fra København viste igen, at knogletætheden i lænderyggen forbliver stabil hos tamoxifen-behandlede kvinder, men falder hos kontrolpersoner, tilføjede han.
Den gunstige indflydelse af tamoxifen på knogletætheden viste sig at være så spændende, at dr. Jordan kommenterede, at det har affødt udviklingen af en hel klasse af lægemidler, der har til formål at forebygge osteoporose og i øjeblikket er i kliniske forsøg.
Lipidhistorien
Med hensyn til tamoxifens virkninger på lipider konkluderede Dr. Jordan og hans kolleger efter at have gennemgået ni kliniske forsøg, at “der er ingen tvivl om, at tamoxifen har en gavnlig virkning på sænkning af kolesterol”. Deres gennemgang fra 1996, der blev offentliggjort i Cancer Journal, viste et gennemsnitligt fald på 13 % i det samlede kolesterolniveau hos tamoxifen-behandlede kvinder, sammen med et fald på 19 % i lipoproteinniveauet med lav densitet (LDL), men ingen ændring i lipoproteinniveauet med høj densitet (HDL).
Disse lipidundersøgelser dannede grundlaget for senere forsøg, der undersøgte virkningen af langvarig tamoxifenbehandling på hjerte-kar-sygdomme, sagde Dr. Jordan.
I det randomiserede skotske forsøg halverede 5 års tamoxifenbehandling, der blev påbegyndt ved første tilbagefald af brystkræft, antallet af dødelige myokardieinfarkter hos postmenopausale kvinder. Kun 10 dødelige hjerteanfald opstod hos de 200 tamoxifen-behandlede patienter sammenlignet med 25 dødsfald hos de 251 patienter i observationsarmen – en “bemærkelsesværdig forskel”, sagde Dr. Jordan.
Endometriecancerrisiko overdrevet
Dr. Assikis påpegede, at en stor del af bekymringen om endometriecancer og tamoxifen går tilbage til en case-control-undersøgelse fra 1993 baseret på data fra Yale-New Haven Tumorregisteret. Forfatterne konkluderede, at endometriecancer, der udvikles efter tamoxifenbehandling, er mere tilbøjelige til at være højgrads tumorer med dårlig prognose.
På den anden side førte Dr. Assikis’ gennemgang af alle 350 tilfælde af endometriecancer hos tamoxifen-behandlede patienter, der er rapporteret i verdenslitteraturen, til den modsatte konklusion. “Litteraturen fortæller os, at den endometriecancer, der forekommer hos tamoxifen-behandlede patienter, er en sygdom af lav grad og i lavt stadie,” sagde Dr. Assikis.
Richard Barakat, MD, var enig og bemærkede, at Yale-New Haven Tumor Registry-undersøgelsen med kun 53 patienter var meget lille, og kun 15 af patienterne havde fået tamoxifen. “Et par flere kræftformer i begge grupper kunne have ændret resultaterne i begge retninger,” sagde han.
En gennemgang udført af Dr. Barakat og hans kolleger på Memorial Sloan-Kettering Cancer Center afslørede, at de fleste endometriekræftformer, der udvikles hos tamoxifen-behandlede kvinder, er grad 1- eller 2-læsioner. Desuden er dødsraten for endometriecancer hos brystkræftpatienter, der har modtaget tamoxifenbehandling – 15 % – den samme som den, der ville være forventet for alle endometriecancer.
“Vi kan helt klart konkludere, at tamoxifen-associerede endometriecancer ikke har en dårligere prognose og ikke ser ud til at virke mere aggressivt end endometriecancer af gartentype”, sagde Dr. Barakat.
Ingen forbindelse til øget varighed
Dr. Assikis’ gennemgang fandt ingen forbindelse mellem daglig tamoxifen-dosis eller varighed af brugen og endometriecancer. “I modsætning til, hvad nogle forskere har hævdet, ser vi ikke en enorm stigning i hyppigheden af rapporter om endometriecancer med en varighed på mere end 2 år,” sagde Dr. Assikis.
Han påpegede også, at en kvindes relative risiko for at udvikle endometriecancer, mens hun tager tamoxifen, er lav, med en anslået to til tre endometriecancer pr. 1.000 kvindeår med tamoxifen-brug.
Dr. Jordan tilføjede, at mange af de endometriecancer, der er rapporteret hos tamoxifenbehandlede patienter, synes at være allerede eksisterende tumorer, og at en del af den øgede risiko for endometriecancer, der ses ved brug af tamoxifen, kan være resultatet af en “detektionsbias.”
Da læger er mere opmærksomme på den øgede risiko for endometriecancer hos kvinder, der tager tamoxifen, sagde han, at de måske er mere aggressive i forbindelse med screening for og opdagelse af disse kræftformer.
Af 16 endometriecancer fundet i en tamoxifenundersøgelse, der blev rapporteret i 1993, sagde han, at 12 forekom hos kvinder, der havde taget stoffet i mindre end 2 år, hvilket tyder på enten allerede eksisterende sygdom eller en ualmindelig kort latensperiode.
Sammenligning af det absolutte antal tilfælde af livmoderkræft, hjerte-kar-sygdomme og kontralateral brystkræft hjælper med at sætte forholdet mellem fordele og risici ved brug af tamoxifen i perspektiv, kommenterede Joseph Ragaz, MD, fra University of British Columbia School of Medicine, Vancouver.
“Fordi incidensen af livmoderkræft er lav, er det samlede antal dødsfald som følge af livmoderkræft også ret lavt,” sagde han. “Så selv hvis dette antal blev fordoblet ved brug af tamoxifen, ville de absolutte tal stadig være ret lave, og den øgede risiko for død af livmoderkræft lille.”
Derimod, fortsatte han, “er de absolutte tal for dødelighed som følge af hjerte-kar-sygdomme og kontralateral brystkræft meget høje. Så selv en beskeden reduktion i dødelighedsrisikoen fra disse tilstande ved brug af tamoxifen kan resultere i et meget højt absolut antal reddet liv.”
.