De testkategorier, der bestemmes af disse parametre, hjælper med at identificere og prioritere politikker for farmakogenetisk testning i forskellige kliniske sammenhænge. Den hensigtsmæssige anvendelse af en test er baseret på testens potentiale til at forbedre behandlingsresultatet og dens omkostningseffektivitet (tests, der er påkrævet for at anvende et bestemt lægemiddel som angivet på lægemiddelmærket, er a priori en del af lægemiddelbehandlingsprocessen). Der opstår yderligere problemer i forbindelse med test for arvelig variation.
Generelt vil de politiske spørgsmål vedrørende farmakogenetisk testning for erhvervede varianter sandsynligvis svare til de spørgsmål, der rejses i forbindelse med enhver anden klinisk biomarkør, der anvendes til at karakterisere sygdomstilstanden. Denne testning finder pr. definition sted efter diagnosen med henblik på at identificere sygdomssubtyper gennem analyse af sygdomsvæv. Der kan nævnes andre test, der ligner EGFR-mutationstestning af ikke-småcellet lungekræft: f.eks. giver påvisning af genetisk amplifikation af ERBB2-genet (også kendt som HER2/NEU-genet) i brystkræftbiopsier klinisk vejledning om anvendelse af det målrettede lægemiddel trastuzumab (Herceptin).19
Patogen testning vil også blive betragtet som en testning for en erhvervet genetisk ændring. F.eks. kan testning af resistens over for humant immundefektvirus give oplysninger om valget af, hvilke antiretrovirale lægemidler der skal anvendes.20
Disse tests ville formentlig ikke give større risici end andre ikke-genetiske tests, der anvendes til at karakterisere et infektiøst agens for yderligere at forfine valget af behandling (f.eks. en antibiotikafølsomhedstest på en lungekultur fra en patient med lungebetændelse). Ligesom test for erhvervede ændringer i sygdomsvæv vil patogenundersøgelser ikke give supplerende risikooplysninger eller oplysninger om arvelig risiko, fordi eventuelle risikooplysninger vil være direkte relateret til sygdommen (infektionen) og ikke til den enkelte. Potentielle psykosociale risici i forbindelse med sygdommens art ville ikke være større end ved andre ikke-genetiske patogenundersøgelser.
Ancillary information
Farmakogenetiske undersøgelser kan afsløre risikooplysninger, der ikke er relateret til eller ikke er informative i forhold til den nuværende behandling.3,7,8 Selv om det er muligt at påvise arvelige varianter i tumorvævsprøver, vil de være sjældne i forhold til erhvervede mutationer, og det vil kræve bekræftende undersøgelser at skelne dem fra hinanden. Oplysninger om prognose kan afsløres af den farmakogenetiske test, men disse oplysninger vil normalt være relevante for behandlingsmulighederne, som det er tilfældet med testning for HER2/NEUamplifikation.19
Derimod kan testning for arvelige ændringer indebære en betydelig risiko for supplerende oplysninger. For eksempel kan en variant i guaninnukleotidbindingsprotein-beta-polypeptid 3-genet (GNB3) forudsige respons på antidepressiva.21 Selv om GNB3-testning kan være med til at vejlede i valget af lægemidler, vil den også give oplysninger om risikoen for essentiel hypertension22 og type 2-diabetes.23 A1/A2-varianten af dopaminreceptor D2-genet (DRD2) er blevet forbundet med respons på bupropion og nikotinerstatningsterapi24; desuden tyder nogle undersøgelser på en sammenhæng med risikoen for alkoholisme.25 E4-varianten i APOE-genet er forbundet med respons på warfarin26 og statin27 samt Alzheimers sygdom28 og koronar hjertesygdom.29 De supplerende oplysninger, der gives i disse eksempler, kan være uvelkomne eller stigmatiserende og kunne være en grund til ikke at teste – eller endog til at udelukke visse genvarianter fra testpaneler, medmindre de farmakogenetiske oplysninger anses for at være afgørende for sikker eller effektiv lægemiddelbehandling. Det er uklart, hvor stor en andel af de farmakogenetiske test, der vil give sådanne oplysninger, og det er stort set ikke undersøgt. En undersøgelse rapporterede imidlertid, at mere end en tredjedel af de 42 undersøgte arvelige farmakogenetiske varianter var forbundet med en sygdom, der ikke er relateret til den farmakogenetiske indikation.30
Den største risiko for supplerende oplysninger vil sandsynligvis opstå med en prospektiv farmakogenetisk profil. Denne testmetode indebærer måling af mange genvarianter for at informere fremtidige behandlingsbeslutninger, hvilket forstærker potentialet for supplerende risikooplysninger. Desuden kan skadevirkningerne af accessoriske oplysninger opstå når som helst, efter at testen er udført, mens fordelene først vil opstå på et uspecificeret tidspunkt i fremtiden, når oplysningerne fra profilen anvendes til at informere om lægemiddelbehandling.
Potentialet for accessoriske oplysninger er relevant i forbindelse med fastlæggelse af retningslinjer for praksis og procedurer for informeret samtykke til farmakogenetiske test. I forlængelse heraf er undersøgelsen af potentialet for klinisk relevante supplerende oplysninger en vigtig del af evalueringen af farmakogenetiske test for at sikre, at de politiske beslutningstagere har adgang til oplysninger om denne testegenskab. De supplerende oplysningers gyldighed og nytteværdi skal afvejes mod gyldigheden og nytteværdien af de tilsigtede farmakogenetiske oplysninger. Hvis der er ringe dokumentation til støtte for supplerende sygdomsforbindelser, er spørgsmålet måske ikke af væsentlig betydning i lyset af fordelene ved testning for at styre valg af behandling eller forebygge bivirkninger. En omhyggelig undersøgelse er særlig vigtig, når en variant foreslås medtaget i en farmakogenetisk profil.
Informeret samtykke/genetisk rådgivning
Det omfang af de oplysninger, som patienterne har brug for for at kunne give et tilstrækkeligt informeret samtykke, afhænger af de potentielle risici ved testning. Ved test for arvelig variation bliver potentialet for supplerende risikooplysninger en vigtig faktor i forbindelse med overvejelsen af det passende omfang af informeret samtykke. Når testen sandsynligvis vil afsløre klinisk vigtige risici, der ikke er relateret til formålet med testen, bør en eksplicit og formel informeret samtykkeproces overvejes, mens det i mangel af sådanne oplysninger kan være rimeligt at indarbejde farmakogenetisk testning under et generelt samtykke til behandling.
Spørgsmålet om informeret samtykke bygger på spørgsmålet om, hvem der bedst kan informere patienterne om risici og fordele i forbindelse med farmakogenetisk testning.
Farmakogenetisk testning ville sandsynligvis ikke være mulig i mange kliniske miljøer, hvis genetisk rådgivning rutinemæssigt blev anbefalet eller krævet; det ville sandsynligvis afskrække fra at anvende den, øge omkostningerne, og en allerede begrænset arbejdsstyrke ville blive yderligere belastet. Alligevel kan nogle tests generere komplekse risikooplysninger, som ville kræve detaljeret rådgivning før testen for at sikre informeret samtykke. Denne bekymring understreger behovet for at overveje formelle krav om rådgivning for visse test, så patienterne informeres om risiciene på passende vis; rådgivningen kan ydes af genetikere eller andre klinikere, der har modtaget passende faglig uddannelse som led i indførelsen af farmakogenetiske test8.
Tidspunktet for farmakogenetisk testning
Med test, der anvendes til at forbedre den nuværende behandling, opstår tidspunktet for testning primært som et spørgsmål om testprotokollens effektivitet, specifikt om testens gennemløbstid er tilstrækkelig hurtig til at informere behandlingsbeslutninger. I forbindelse med prospektiv farmakogenetisk profilering har timingen imidlertid bredere implikationer. Man kan forestille sig flere mulige scenarier: en farmakogenetisk profil kunne udføres rutinemæssigt som en del af den pædiatriske behandling, tilbydes som en del af den rutinemæssige primærbehandling af voksne eller tilbydes første gang, en person har brug for lægemiddelbehandling, hvor farmakogenetisk testning sandsynligvis vil være nyttig.
Farmakogenetisk profilering af børn giver anledning til særlige etiske betænkeligheder med hensyn til fordelene ved tidlig testning i mangel af en umiddelbar fordel og potentialet for supplerende oplysninger.31 Generelt anbefales genetiske test ikke til børn, medmindre fordelene klart opvejer risiciene for barnets umiddelbare sundhed, i høj grad fordi barnet ikke kan deltage fuldt ud i den informerede samtykkeproces.32 Et barn med en kronisk sygdom kan have større gavn af fremadrettet farmakogenetisk testning end et rask barn. Hvis der er behov for lægemiddelbehandling for et barn, kan farmakogenetisk testning, der er relevant for den aktuelle behandling, være den foretrukne løsning.31
Dertil kommer, at flere virksomheder tilbyder farmakogenetisk profilering direkte til forbrugerne, hvilket giver forbrugerne mulighed for at beslutte, hvornår testning er mest hensigtsmæssig for dem. På trods af den fleksibilitet, som disse virksomheder tilbyder, og muligheden for at blive testet uden at få resultaterne indført i patientjournalen for at beskytte patientens privatliv, kræver testfortolkning og passende justering af lægemiddelbehandlingen henholdsvis professionel ekspertise og overvejelse af yderligere kliniske målinger. Derfor kan fordelen ved testning direkte til forbrugeren blive opvejet af den begrænsede anvendelse af testresultaterne.
Lagring/genopretning/portabilitet af testresultater
Lagring, genfinding og portabilitet af farmakogenetiske oplysninger er også et større problem for farmakogenetisk testning af arvelige varianter, især dem, der er bestilt med henblik på fremtidig behandling, end for erhvervede varianter. Jo mere forud for behandlingen testningen udføres, jo større er behovet for et effektivt og sikkert opbevarings- og genfindingssystem. Da brugen af oplysninger om arvelige varianter vil strække sig over hele den enkeltes levetid, skal den enkeltes farmakogenetiske profil opbevares sikkert, men let kunne hentes frem, når der er behov for det. En effektiv løsning til både genfinding og beskyttelse af privatlivets fred vil være en forudsætning for at anvende farmakogenetiske test som en del af rutinemæssig forebyggende behandling.
Resultater af farmakogenetiske test vil blive en del af patientens patientjournal, og adgangen til disse oplysninger vil være beskyttet i henhold til lovgivningen om medicinsk privatlivets fred, herunder Health Insurance Portability and Accountability Act og eventuelle relevante statslige love eller bestemmelser. Typisk deler flere udbydere, der tager sig af patienten, disse oplysninger. Når en diabetespatient f.eks. behandles for vaskulær insufficiens, vil den primære behandler, endokrinologen og kardiologen sandsynligvis alle have adgang til patientens journal og oplysninger. Det er hensigtsmæssigt, at hverken Health Insurance Portability and Accountability Act eller de fleste statslige love forbyder deling af medicinske oplysninger mellem behandlende udbydere; fordelene ved farmakogenetisk testning ville blive mindsket, hvis de ikke var let tilgængelige, når der blev ordineret medicin.
Som følge heraf er portabilitet en vigtig bekymring for oplysninger, der stammer fra farmakogenetisk testning for arvelige varianter for både nuværende og fremtidig pleje. Fordelene ved disse oplysninger stammer til dels fra deres relevans for mange lægemiddelklasser, som en patient kan have brug for i løbet af sit liv; manglende videregivelse eller manglende mulighed for at hente farmakogenetiske oplysninger kan resultere i overflødig testning eller negative reaktioner, hvis andre læger ikke er bekendt med en patients genetiske dispositioner. Denne situation kan opstå, når der bestilles en farmakogenetisk test for at støtte behandlingen i en specifik klinisk situation, og testresultatet ikke er tilgængeligt for en anden behandlende læge i forbindelse med en efterfølgende tilstand. Patienten ved måske ikke, at han/hun skal informere den anden læge om resultatet af den farmakogenetiske test, da han/hun måske ikke er klar over dens relevans for en anden klasse af lægemidler.
En metode til at lette overførbarheden af farmakogenetiske oplysninger ville være at udvikle mekanismer, der gør det let for patienterne at bære disse oplysninger med sig. En digital elektronisk journal kunne gemmes på et magnetkort eller i en onlinedatabase, der er beskyttet med adgangskode, men som er tilgængelig for sundhedspersoner, der har fået tilladelse af patienten.
En anden tilgang ville involvere apotekspraksis. Farmaceuternes adgang til patienternes farmakogenetiske oplysninger kunne sikre, at disse oplysninger gennemgås, inden recepten udfyldes.33 Farmaceuterne spiller allerede en vigtig rolle med hensyn til at sikre sikkerheden i forbindelse med lægemiddelbehandling ved at vurdere potentielle negative lægemiddelinteraktioner, når et nyt lægemiddel ordineres, og ved at give oplysninger om passende substitutioner til patienter med lægemiddelallergier og samtidig medicinering, som bør undgås. I nogle kliniske sammenhænge er apotekernes arbejdsområde blevet udvidet til at omfatte identifikation af alternative behandlingsformer for at reducere omkostningerne eller øge sikkerheden (f.eks. undgå lægemiddelinteraktioner) samt andre tjenester som f.eks. sagsbehandling af patienter med komplekse lægemiddelregimer.34,35 I nogle sammenhænge har farmaceuter også påtaget sig et bredere ansvar for folkesundheden, herunder vaccinationer, sundhedsscreening (f.eks. blodtryk, knogletæthed) og, i nogle stater, ordinationsbeføjelse til at administrere nødprævention. På trods af succes med udvidet apotekerpraksis på nogle institutioner, hovedsageligt i hospitalsmiljøer, er strukturen af et passende samarbejdspartnerskab mellem farmaceuter og læger endnu ikke veldefineret og bør undersøges nærmere, efterhånden som brugen af farmakogenetiske test øges.36