Diskussion
I en retrospektiv multivariat analyse, der omfattede moderate til svære KOL-patienter, blev der fundet en signifikant dosisafhængig sammenhæng mellem brugen af orale glukokortikoider og den samlede dødelighed, justeret for spirometri, arterielle blodgasser i hvile, køn, BMI, alder og brug af inhalationssteroider. Kombineret med inhalerede kortikosteroider viste den relative risiko ved brug af orale glukokortikoider sig at være signifikant mindre.
Det vides ikke, hvorfor der blev ordineret vedligeholdelsesbehandling med kortikosteroider til patienterne, da deres behandling blev påbegyndt længe før de blev indlagt på rehabiliteringscentret, og oplysninger om årsag og nøjagtigt tidspunkt for ordinationen ikke kunne indhentes pålideligt. Det erkendes, at dette også er en vigtig begrænsning i den foreliggende undersøgelse. Det er vigtigt at bemærke, at disse patienter var blevet henvist til rehabiliteringscentret af et stort antal brystlæger fra forskellige hospitaler, hovedsagelig i den sydøstlige del af Nederlandene, og at de efter udskrivelsen fra centret blev sendt tilbage til deres egen læge. I den statistiske analyse blev der justeret for alle kendte determinanter for sygdommens sværhedsgrad og for overlevelse ved KOL, bortset fra pulmonalarterietryk, diffusionskapacitet for CO og statisk lungevolumen, som ikke blev målt hos alle patienterne. De fleste variabler var ikke signifikant forskellige mellem grupper stratificeret efter brug af orale glukokortikoider, og FEV1 udtrykt som % pred var end ikke signifikant relateret til dødelighed ved multivariat analyse. Dette rejser det vigtige spørgsmål om, hvilken subjektiv egenskab eller hvilket objektivt kriterium der fører til vedligeholdelsesbehandling med orale kortikosteroider hos nogle patienter og ikke hos andre. Det erkendes, at den observerede effekt af oral glukokortikoidbehandling på mortaliteten kan afspejle en indikationsbias, som f.eks. hyppige sygdomsekspirationer. Dosisafhængigheden af forbindelsen kan dog tale imod denne antagelse. På den anden side erkender man også, at det også kan være omvendt. Jo mere alvorlig sygdommen er, jo flere livstruende eksacerbationer, jo mindre er den ordinerende læge bekymret for at reducere vedligeholdelsesbehandlingen af hensyn til bivirkningerne. Tabel 3⇑ viser faktisk, at lungefunktionen var mest forringet i gruppen, der kun fik orale glukokortikoider. Desuden kan andre endnu uidentificerede årsager, der er forbundet med vedligeholdelsesbehandling med glukokortikoider ved KOL, som f.eks. nedsat muskelfunktion, træningskapacitet eller sundhedstilstand, ikke udelukkes. I denne sammenhæng illustrerer den foreliggende undersøgelse klart vigtigheden af en bredere karakterisering af patienter med KOL, ikke kun på grundlag af graden af lokal lungefunktionsnedsættelse, men også på funktionsnedsættelse og handicapniveau.
De fleste klinikere vil overveje at ordinere inhalerede kortikosteroider til patienter med hyppige eksacerbationer eller ved tilstedeværelse af en vis grad af reversibilitet af luftvejsobstruktion. Ifølge post bronkodilatorresponset led alle patienterne i den foreliggende undersøgelse imidlertid af moderat til alvorlig irreversibel obstruktiv lungesygdom. Ikke desto mindre viste en nyere undersøgelse af patienter med moderat til svær KOL et signifikant fald i symptomer som dyspnø og sputumscorer samt en signifikant bedre 6 minutters gangdistance efter inhalation af højdosis kortikosteroider 9. Dette resultat er ikke bemærkelsesværdigt, da det er veletableret, at FEV1 er dårligt korreleret med dyspnø, motionstolerance og sundhedstilstand 10. Desuden viste Isolde-undersøgelsen signifikant færre eksacerbationer efter fluticason sammenlignet med placebo uafhængigt af ændringen i FEV1 11. Teoretisk set kunne dette resultat oversættes til den observerede nedsatte dødelighed i denne undersøgelse, baseret på undersøgelsen af Connors et al. 12, der viser, at akut exacerbationsfrekvens er forbundet med øget dødelighed. Indirekte kunne man endda spekulere i, at inhalationssteroider delvist kan vende de skadelige virkninger af orale steroider, hvilket faktisk blev observeret i den statistiske analyse. Potentielle akutte eller systemiske antiinflammatoriske virkninger af inhalerede kortikosteroider er imidlertid endnu ikke fastlagt 13.
Beviserne for positive virkninger af systemiske kortikosteroider på disse parametre er sparsomme 1. Alligevel anbefaler mange lærebøger brug af langtidsbehandling med kortikosteroider ved svær KOL, og en nylig undersøgelse fra Nederlandene viste faktisk, at mange ældre patienter med KOL er i vedligeholdelsesbehandling med glukokortikoider 14. Bivirkninger af vedvarende brug af systemiske kortikosteroider på det modsatte er veldokumenterede og omfatter undertrykkelse af hypothalamus-binyreaksen, infektiøse komplikationer, myopati, osteoporose, glukoseintolerance, gastrointestinale virkninger såsom mavesår, psykiatriske virkninger, blå mærker i huden, kardiovaskulære virkninger såsom hypertension og grå stær 15. Disse virkninger fører dog ikke nødvendigvis til tidlig død. I løbet af de sidste 10 år har flere undersøgelser peget på myopati som en potentielt farlig komplikation ved langvarig systemisk brug af kortikosteroider 16, især som følge af de observerede skadelige virkninger af muskelsvaghed på den funktionelle status hos patienter med KOL 17, 18. Desuden blev det i en nylig undersøgelse konstateret, at perifer muskelsvaghed, repræsenteret ved nedsat quadriceps-kraft, var en uafhængig bidragyder til sundhedsudgifterne, og foreløbige data fra samme gruppe tyder endda på en negativ indflydelse på dødeligheden 19. Dette giver støtte til en mulig rolle for steroidmyopati i den observerede sammenhæng mellem oral steroidbrug og øget dødelighed. Disse virkninger af glukokortikosteroider er ikke begrænset til muskelfunktionen i lemmerne, men kan også påvirke muskelfunktionen i åndedrætsmuskulaturen, i det mindste når de anvendes i høje doser 20. Ud over myopatiske ændringer er glukokortikoider desuden kendt for at forårsage øget proteinnedbrydning og muskelsvind, især de fluorholdige kortikosteroider 21, men der foreligger ingen kliniske data, der sammenligner respiratorisk og perifer muskelfunktion mellem patienter med KOL, der anvender forskellige glukokortikoidtyper i lige store doser. I den foreliggende analyse var der desværre ingen data om muskelfunktion for hele gruppen til rådighed, men der blev ikke fundet nogen forskelle i overlevelse mellem prednison og ekvipotente doser af fluorerede betamethason (data ikke vist). Der skal gennemføres prospektive undersøgelser for at vurdere den mere specifikke prognostiske betydning af steroidinduceret muskeldysfunktion i KOL. Infektiøse komplikationer som følge af undertrykkelse af immunsystemet skal også tages i betragtning. Kortikosteroider i tilstrækkelige doser har immunosuppressive virkninger og svækker antistofproduktionen. I en metaanalyse fandt Stuck et al. 22 en relativ risiko for dødelige og ikke-dødelige infektiøse komplikationer af systemiske kortikosteroider på 1,6. Risikoen var højere hos patienter, der fik ordineret kortikosteroider for nyre- og neurologiske sygdomme, end hos patienter med en lungediagnose. Patienter med diabetes blev udelukket fra denne analyse. Derfor kan komplikationer af denne bivirkning ved steroidbrug ikke holdes ansvarlige. Diabetes kan i sig selv påvirke prognosen, og udelukkelse af diabetes i denne undersøgelse kan derfor føre til en undervurdering af de skadelige virkninger af kortikosteroider på prognosen ved KOL. Osteoporose forekommer hos mange patienter, der bruger langvarige systemiske kortikosteroider, og selv inhalerede steroider har vist sig at påvirke knoglemetabolismen 23. I en nylig undersøgelse udført på samme lungerehabiliteringscenter (der ikke omfattede nogen patienter i denne undersøgelse) blev der fundet en øget prævalens af knoglemineraltab hos KOL-patienter sammenlignet med raske kontrolpersoner, uafhængigt af brugen af vedligeholdelsesglukokortikoider 24. I sig selv er osteoporose ikke en dødelig komplikation, men indirekte kan immobilitet eller frakturer som følge af osteoporose have indvirkning på overlevelsen.
Sammenfattende er denne undersøgelse på trods af begrænsningerne i undersøgelsesdesignet endnu et eksempel på, at klinikere, når de påbegynder vedligeholdelsesbehandling med glukokortikoider, nøje bør overveje, om de forventede fordele ved behandlingen opvejer den potentielle skade, hvad angår bivirkninger og endda hvad angår øget dødelighed.