5.1 Kardiovaskulære trombotiske hændelser
Kliniske forsøg med flere COX-2-selektive og ikke-selektive NSAID’er af op til tre års varighed har vist en øget risiko for alvorlige kardiovaskulære (CV) trombotiske hændelser, herunder myokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde, som kan være dødelige. På grundlag af de foreliggende data er det uklart, om risikoen for CV-trombotiske hændelser er ens for alle NSAID’er. Den relative stigning i alvorlige CV-trombotiske hændelser i forhold til baseline som følge af NSAID-brug synes at være den samme hos personer med og uden kendt CV-sygdom eller risikofaktorer for CV-sygdom. Patienter med kendt CV-sygdom eller risikofaktorer havde imidlertid en højere absolut forekomst af overskydende alvorlige CV-trombotiske hændelser som følge af deres højere baseline-rate. Nogle observationsundersøgelser viste, at denne øgede risiko for alvorlige CV-trombotiske hændelser begyndte allerede i de første uger af behandlingen. Stigningen i CV-trombotisk risiko er blevet observeret mest konsekvent ved højere doser.
For at minimere den potentielle risiko for en uønsket CV-hændelse hos NASAID-behandlede patienter skal man anvende den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed. Læger og patienter skal forblive opmærksomme på udvikling af sådanne hændelser, i hele behandlingsforløbet, selv i fravær af tidligere CV-symptomer. Patienterne bør informeres om symptomerne på alvorlige CV-hændelser og de skridt, de skal tage, hvis de opstår.
Der er ingen konsistente beviser for, at samtidig brug af aspirin afbøder den øgede risiko for alvorlige CV-trombotiske hændelser i forbindelse med brug af NSAID. Samtidig brug af aspirin og et NSAID, såsom diclofenac, øger risikoen for alvorlige gastrointestinale (GI) hændelser .
Status efter koronararterie-bypass-operation (CABG)
To store, kontrollerede, kliniske forsøg med et COX-2 selektivt NSAID til behandling af smerter i de første 10 til 14 dage efter CABG-kirurgi fandt en øget forekomst af myokardieinfarkt og slagtilfælde .
Post-MI-patienter
Observationelle undersøgelser udført i det danske nationale register har vist, at patienter, der blev behandlet med NSAID’er i post-MI-perioden, havde en øget risiko for reinfarkt, CV-relateret død og dødelighed af alle årsager begyndende i den første uge af behandlingen. I den samme kohorte var incidensen af dødsfald i det første år efter en MI 20 pr. 100 personår hos NSAID-behandlede patienter sammenlignet med 12 pr. 100 personår hos patienter, der ikke var udsat for NSAID. Selv om den absolutte dødelighed faldt en smule efter det første år efter en MI, var den øgede relative risiko for død hos NSAID-brugere fortsat i mindst de næste fire års opfølgning.
Undgå brugen af diclofenacnatrium topisk opløsning hos patienter med en nylig MI, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for tilbagevendende CV-trombotiske hændelser. Hvis diclofenacnatrium topisk opløsning anvendes til patienter med en nylig MI, skal patienterne overvåges for tegn på kardiel iskæmi.
5.2 Gastrointestinale blødninger, ulceration og perforation
NSAID’er, herunder diclofenac, forårsager alvorlige gastrointestinale (GI) bivirkninger, herunder betændelsesblødning, ulceration og perforation af esophagus, mave, tyndtarm eller tyktarm, som kan være dødelige. Disse alvorlige bivirkninger kan forekomme når som helst, med eller uden advarselssymptomer, hos patienter, der behandles med NSAID’er. Kun en ud af fem patienter, der udvikler en alvorlig bivirkning i den øvre del af mave-tarmkanalen under NSAID-behandling, har symptomer. Øvre GI-sår, grove blødninger eller perforation forårsaget af NSAID’er opstod hos ca. 1 % af de patienter, der blev behandlet i 3 til 6 måneder, og hos ca. 2 % til 4 % af de patienter, der blev behandlet i et år. Selv kortvarig NSAID-behandling er dog ikke uden risiko.
Risikofaktorer for GI-blødning, ulceration og perforation
Patienter med en tidligere historie med mavesårssygdom og/eller GI-blødning, som brugte NSAID’er, havde en mere end 10 gange øget risiko for at udvikle en GI-blødning sammenlignet med patienter uden disse risikofaktorer. Andre faktorer, der øger risikoen for GI-blødning hos patienter, der behandles med NSAID’er, omfatter længere varighed af NSAID-behandling; samtidig brug af orale kortikosteroider, aspirin, antikoagulantia eller selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI’er); rygning; brug af alkohol; ældre alder; og dårlig generel sundhedstilstand. De fleste rapporter efter markedsføringen om fatale GI-hændelser opstod hos ældre eller svækkede patienter.
Dertil kommer, at patienter med fremskreden leversygdom og/eller koagulopati har en øget risiko for GI-blødning.
Strategier til minimering af GI-risici hos NSAID-behandlede patienter
Brug den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed.
Undgå indgift af mere end ét NSAID ad gangen.
Undgå brug hos patienter med højere risiko, medmindre fordelene forventes at opveje den øgede risiko for blødning. For sådanne patienter samt for patienter med aktiv GI-blødning bør man overveje andre alternative behandlinger end NSAID’er.
Bliv opmærksom på tegn og symptomer på GI-ulceration og blødning under NSAID-behandling.
Hvis der er mistanke om en alvorlig GI-bivirkning, skal man straks iværksætte evaluering og behandling og seponere diclofenacnatrium topisk opløsning, indtil en alvorlig GI-bivirkning er udelukket.
I forbindelse med samtidig brug af lavdosisaspirin til hjerteprofylakse skal patienterne overvåges mere nøje for tegn på GI-blødning .
5.3 Hepatotoksicitet
I kliniske forsøg, af orale diclofenac-holdige produkter, blev der observeret meningsfulde forhøjelser (dvs. mere end 3 gange ULN) af AST (SGOT) hos ca. 2 % af ca. 5.700 patienter på et tidspunkt under diclofenac-behandling (ALT blev ikke målt i alle studier).
I et stort, åbent, kontrolleret forsøg med 3.700 patienter, der blev behandlet med oral diclofenac i 2 til 6 måneder, blev patienterne først overvåget efter 8 uger, og 1.200 patienter blev overvåget igen efter 24 uger. Betydningsfulde forhøjelser af ALT og/eller AST forekom hos ca. 4 % af 3.700 patienter og omfattede markante forhøjelser (større end 8 gange ULN) hos ca. 1 % af de 3.700 patienter. I denne åbne undersøgelse blev der observeret en højere forekomst af borderline (mindre end 3 gange ULN), moderate (3 til 8 gange ULN) og markante (mere end 8 gange ULN) forhøjelser af ALT eller AST hos patienter, der fik diclofenac, sammenlignet med andre NSAID’er. Forhøjelser af transaminaser blev hyppigere set hos patienter med osteoartritis end hos patienter med reumatoid arthritis.
Næsten alle betydningsfulde forhøjelser af transaminaser blev opdaget, før patienterne fik symptomer. Abnorme tests opstod i løbet af de første 2 måneders behandling med diclofenac hos 42 af de 51 patienter i alle forsøg, der udviklede markante transaminaseforhøjelser.
I rapporter efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af lægemiddelinduceret hepatotoksicitet i den første måned og i nogle tilfælde i de første 2 måneder af behandlingen, men kan forekomme på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen med diclofenac. Overvågning efter markedsføring har rapporteret om tilfælde af alvorlige leverreaktioner, herunder levernekrose, gulsot, fulminant hepatitis med og uden gulsot og leversvigt. Nogle af disse rapporterede tilfælde resulterede i dødsfald eller levertransplantation.
I en europæisk retrospektiv befolkningsbaseret, case-kontrolleret undersøgelse var 10 tilfælde af diclofenac-associeret lægemiddelinduceret leverskade med aktuel brug sammenlignet med ikke-brug af diclofenac forbundet med et statistisk signifikant 4-foldigt justeret odds ratio for leverskade. I denne særlige undersøgelse, baseret på et samlet antal på 10 tilfælde af leverskader forbundet med diclofenac, steg den justerede odds ratio yderligere med kvindeligt køn, doser på 150 mg eller mere og varighed af brug i mere end 90 dage.
Læger bør måle transaminaser ved baseline og periodisk hos patienter, der modtager langtidsbehandling med diclofenac, fordi alvorlig hepatotoksicitet kan udvikle sig uden et prodrome af kendetegnende symptomer. De optimale tidspunkter for den første og efterfølgende transaminasemåling er ikke kendt. Baseret på data fra kliniske forsøg og erfaringer efter markedsføring bør transaminaser overvåges inden for 4 til 8 uger efter påbegyndt behandling med diclofenac. Der kan dog forekomme alvorlige leverreaktioner på et hvilket som helst tidspunkt under behandling med diclofenac. Hvis unormale leverprøver fortsætter eller forværres, hvis der udvikles kliniske tegn og/eller symptomer, der er forenelige med leversygdom, eller hvis der opstår systemiske manifestationer (f.eks, eosinofili, udslæt, mavesmerter, diarré, mørk urin osv.), skal diclofenacnatrium topisk opløsning straks seponeres.
Informér patienterne om advarselstegn og symptomer på hepatotoksicitet (f.eks. kvalme, træthed, sløvhed, sløvhed, diarré, pruritus, gulsot, ømhed i højre øvre kvadrant og “influenzalignende” symptomer). Hvis der udvikles kliniske tegn og symptomer, der er forenelige med leversygdom, eller hvis der forekommer systemiske manifestationer (f.eks. eosinofili, udslæt osv.), skal diclofenacnatrium topisk opløsning straks seponeres, og der skal foretages en klinisk evaluering af patienten.
For at minimere den potentielle risiko for en uønsket leverrelateret hændelse hos patienter, der behandles med diclofenacnatriumnatrium topisk opløsning, skal man anvende den laveste effektive dosis i den kortest mulige varighed. Udvis forsigtighed ved ordination af diclofenacnatrium topisk opløsning sammen med lægemidler, der er kendt for at være potentielt hepatotoksiske (f.eks. acetaminophen, antibiotika, antiepileptika).
5.4 Hypertension
NSAID’er, herunder diclofenac, kan føre til nyopstået hypertension eller forværring af allerede eksisterende hypertension, hvilket begge dele kan bidrage til øget forekomst af CV-hændelser. Patienter, der tager angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere, thiaziddiuretika eller loopdiuretika, kan have nedsat respons på disse behandlinger, når de tager NSAID’er .
Overvåg blodtrykket (BP) nøje under indledning af NSAID-behandling og i hele behandlingsforløbet.
5.5 Hjertesvigt og ødem
The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg viste en ca. to gange større stigning i indlæggelser på grund af hjertesvigt hos COX-2-selektivt behandlede patienter og ikke-selektivt NSAID-behandlede patienter sammenlignet med placebo-behandlede patienter. I en dansk national registerundersøgelse af patienter med hjertesvigt øgede brugen af NSAID risikoen for MI, hospitalsindlæggelse for hjertesvigt og død.
Der er desuden blevet observeret væskeretention og ødemer hos nogle patienter, der behandles med NSAID’er. Brug af diclofenac kan afsvække CV-effekterne af flere terapeutiske midler, der anvendes til behandling af disse medicinske tilstande (f.eks. diuretika, ACE-hæmmere eller angiotensinreceptorblokkere ) .
Undgå brugen af diclofenacnatrium topisk opløsning hos patienter med svær hjertesvigt, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for forværring af hjertesvigt. Hvis diclofenacnatrium topisk opløsning anvendes til patienter med svær hjertesvigt, skal patienterne overvåges for tegn på forværring af hjertesvigt.
5.6 Nyretoksicitet og hyperkaliæmi
Nyretoksicitet
Langtidsadministration af NSAID’er har resulteret i papillær nekrose af nyrerne og andre nyreskader.
Renal toksicitet er også set hos patienter, hos hvem renale prostaglandiner har en kompenserende rolle i opretholdelsen af renal perfusion. Hos disse patienter kan indgift af et NSAID forårsage en dosisafhængig reduktion i prostaglandindannelsen og sekundært i den renale blodgennemstrømning, hvilket kan fremskynde en åbenlys renal dekompensation. Patienter med størst risiko for denne reaktion er patienter med nedsat nyrefunktion, dehydrering, hypovolæmi, hjertesvigt, leverdysfunktion, patienter, der tager diuretika og ACE-hæmmere eller ARB’er, samt ældre patienter. Afbrydelse af NSAID-behandling blev normalt efterfulgt af genopretning til forbehandlingstilstanden.
Der foreligger ingen oplysninger fra kontrollerede kliniske undersøgelser vedrørende brugen af diclofenacnatrium topisk opløsning hos patienter med fremskreden nyresygdom. De nyremæssige virkninger af diclofenacnatriumopløsning til lokal brug kan fremskynde progressionen af nyrefunktionsforstyrrelser hos patienter med allerede eksisterende nyresygdom.
Korrekt volumenstatus hos dehydrerede eller hypovolemiske patienter før iværksættelse af diclofenacnatriumopløsning til lokal brug. Overvåg nyrefunktionen hos patienter med nyre- eller leverinsufficiens, hjertesvigt, dehydrering eller hypovolæmi under brug af diclofenacnatriumopløsning til lokal brug . Undgå brugen af diclofenacnatriumopløsning til aktuelt brug hos patienter med fremskreden nyresygdom, medmindre fordelene forventes at opveje risikoen for forværring af nyrefunktionen. Hvis diclofenacnatriumnatrium topisk opløsning anvendes til patienter med fremskreden nyresygdom, skal patienterne overvåges for tegn på forværring af nyrefunktionen.
Hyperkaliæmi
Stigninger i serumkaliumkoncentrationen, herunder hyperkaliæmi, er blevet rapporteret ved brug af NSAID’er, selv hos nogle patienter uden nedsat nyrefunktion. Hos patienter med normal nyrefunktion er disse virkninger blevet tilskrevet en hyporeninæmisk-hypoaldosteronismetilstand.
5.7 Anafylaktiske reaktioner
Diclofenac har været forbundet med anafylaktiske reaktioner hos patienter med og uden kendt overfølsomhed over for diclofenac og hos patienter med aspirinfølsom astma .
Søg akut hjælp, hvis der opstår en anafylaktisk reaktion.
5.8 Forværring af astma relateret til aspirinfølsomhed
En subpopulation af patienter med astma kan have aspirinfølsom astma, som kan omfatte kronisk rhinosinusitis kompliceret af næsepolypper; alvorlig, potentielt dødelig bronkospasme; og/eller intolerance over for aspirin og andre NSAID’er. Da der er rapporteret krydsreaktivitet mellem aspirin og andre NSAID’er hos sådanne aspirinfølsomme patienter, er diclofenacnatrium topisk opløsning kontraindiceret hos patienter med denne form for aspirinfølsomhed . Når diclofenac anvendes til patienter med præeksisterende astma (uden kendt aspirinfølsomhed), skal patienterne overvåges for ændringer i tegn og symptomer på astma.
5.9 Alvorlige hudreaktioner
NSAID’er, herunder diclofenac, kan forårsage alvorlige bivirkninger på huden såsom eksfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), som kan være dødelige. Disse alvorlige hændelser kan forekomme uden advarsel. Informer patienterne om tegn og symptomer på alvorlige hudreaktioner og om at afbryde brugen af diclofenacnatrium topisk opløsning ved første forekomst af hududslæt eller ethvert andet tegn på overfølsomhed. Diclofenacnatrium topisk opløsning er kontraindiceret hos patienter med tidligere alvorlige hudreaktioner på NSAID’er .
Diclofenacnatrium topisk opløsning må ikke anvendes på åbne hudsår, infektioner, inflammationer eller eksfoliativ dermatitis, da det kan påvirke absorptionen og tolerabiliteten af lægemidlet.
5.10 For tidlig lukning af fosterets ductus arteriosus
Diclofenac kan forårsage for tidlig lukning af fosterets ductus arteriosus. Undgå brug af NSAID’er, herunder diclofenacnatrium topisk opløsning, hos gravide kvinder fra 30 ugers gestation (tredje trimester) .
5.11 Hæmatologisk toksicitet
Anemi er forekommet hos NSAID-behandlede patienter. Dette kan skyldes okkult eller groft blodtab, væskeretention eller en ufuldstændigt beskrevet virkning på erythropoiese. Hvis en patient, der behandles med diclofenacnatrium topisk opløsning, har tegn eller symptomer på anæmi, skal man overvåge hæmoglobin eller hæmatokrit.
NSAID’er, herunder diclofenac, kan øge risikoen for blødningshændelser. Komorbide tilstande såsom koagulationsforstyrrelser, samtidig brug af warfarin, andre antikoagulantia, trombocythæmmende midler (f.eks. aspirin), serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) og serotonin-norepinephrin-genoptagelseshæmmere (SNRI) kan øge denne risiko. Overvåg disse patienter for tegn på blødning .
Diclofenacs virkninger på trombocytfunktionen blev undersøgt hos 10 raske forsøgspersoner, der fik 80 dråber fire gange dagligt i 7 dage. Der var ingen signifikant ændring i trombocytaggregation efter en uges behandling .
5.12 Maskering af inflammation og feber
Diclofenacs farmakologiske aktivitet med hensyn til at reducere inflammation og muligvis feber kan mindske anvendeligheden af diagnostiske tegn ved påvisning af infektioner.
5.13 Laboratorieovervågning
Da alvorlige GI-blødninger, hepatotoksicitet og nyreskader kan forekomme uden advarselssymptomer eller tegn, bør man overveje at overvåge patienter på langvarig NSAID-behandling med regelmæssig CBC og en kemiprofil .
5.14 Udsættelse for sollys
Instruer patienterne om at undgå at blive udsat for naturligt eller kunstigt sollys på behandlede knæ, fordi undersøgelser på dyr viste, at aktuel behandling med diclofenac resulterede i en tidligere debut af ultraviolet lysinducerede hudtumorer. De potentielle virkninger af diclofenacnatrium topisk opløsning på hudens reaktion på ultraviolette skader hos mennesker er ikke kendt.
5.15 Eksponering af øjnene
Undgå kontakt af diclofenacnatriumnatrium topisk opløsning med øjne og slimhinder. Informer patienterne om, at hvis der opstår øjenkontakt, skal øjet straks skylles ud med vand eller saltvand, og der skal konsulteres en læge, hvis irritationen fortsætter i mere end en time.
5.16 Orale ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler
Komitant brug af orale NSAID’er sammen med diclofenacnatrium topisk opløsning resulterede i en højere rate af rektal blødning, hyppigere unormal kreatinin, urinstof og hæmoglobin. Brug derfor ikke kombinationsbehandling med diclofenacnatrium topisk opløsning og et oralt NSAID, medmindre fordelen opvejer risikoen, og udfør periodiske laboratorievurderinger. samtidig brug af orale NSAID’er med diclofenacnatrium topisk opløsning resulterede i en højere rate af rektal blødning, hyppigere abnormt kreatinin, urea og hæmoglobin. Brug derfor ikke kombinationsbehandling med diclofenacnatriumnatrium topisk opløsning og et oralt NSAID, medmindre fordelene opvejer risikoen, og udfør periodiske laboratorievurderinger.