Tabel II.
| IntermediateRisikofaktorer | Højrisikofaktorer | |
| Deepstromal invasion | Lymphnode metastase | |
| Måltumorstørrelse | Parametrialinvolvement | |
| Lymphovaskulær ruminvasion | Positivetumorresektionsmargin |
GOG 71 var et randomiseret klinisk forsøg, der sammenlignede ekstrafasciel hysterektomi med observation ved voluminøse (>4 cm) kræftformer i stadium IB efter endelig strålebehandling (RT). Det viste, at voluminøse tumorer havde gavn af ekstrafasciel hysterektomi, og at den kombinerede fremgangsmåde (RT + kirurgi) gav større lokal kontrol, men der var ingen overlevelsesfordel.
GOG 92 (6) undersøgte den rolle, som adjuverende strålebehandling spiller efter kirurgisk debulking. Patienter med livmoderhalskræft i stadie IB, som havde tidligere radikal hysterektomi med bækkenlymfadenektomi og negative lymfeknuder sammen med to eller flere af følgende: dyb stromal invasion, inddragelse af kapillær lymfatisk rum eller tumorstørrelse større end eller lig med 4 cm, blev inkluderet i undersøgelsen. Strålebehandlingsarmen viste en statistisk signifikant (46 %) reduktion i risikoen for tilbagefald (HR = 0,54, 90 % CI 0,35-0,81, p=0,007) sammenlignet med kontrolarmen. Forbedringen af den samlede overlevelse (OS) med strålebehandling opfyldte imidlertid ikke statistisk signifikans (HR = 0,70, 90%CI = 0,45-1,05, p=0,074). Se figur 1. og figur 2.
Figur 1.
Progressionsfri overlevelse (PFS) efter behandlingsgruppe. 30 strålebehandlingspatienter (RT) og 49 observerede (OBS) patienter recidiverede eller døde. RT øgede PFS signifikant (p=0,009).
Figur 2.
Opnåelse af overlevelse efter behandlingsgruppe (p=0,074). 27 RT-patienter og 40 OBS-patienter døde. Efter 6 år opstod der kun fire sygdomsrelaterede dødsfald (2 RT, 2 OBS). Derfor er konvergensen af kurverne et resultat af andre årsager.
Selv om pelvis RT fortsat er en standardbehandling af tidligt invasive og lokalt fremskredne livmoderhalskræftformer, er behandlingsresultaterne stadig suboptimale. Flere GOG-forsøg har undersøgt muligheden for at forstærke bestråling med kemoterapi. GOG 4 undersøgte virkningerne af hydroxyurea (HU) sammen med RT på mere lokalt fremskredne stadier (stadie IIIB og IVA). Dette viste en forbedring af den progressionsfri overlevelse (PFS) og OS, som gjorde det muligt at sammenligne HU med nye terapeutiske metoder som standard. GOG 56 viste signifikante resultater (p=0,006), da HU blev sammenlignet med misonidazol og samtidig pelvis RT.
GOG 26 viste, at cisplatin er det foretrukne middel til avancerede eller recidiverende livmoderhalskræftformer. Dette blev derefter udvidet til behandling af tidlig invasiv livmoderhalskræft. GOG 120 demonstrerede en tolerabel dosisplan for cisplatin+RT, som muligvis kunne anvendes på stadium IA-IB.
Flere intergruppeforsøg sammenlignede cisplatin med enten 5FU eller HU med samtidig RT, f.eks. GOG 85, 123 og 109. GOG 109 havde dog det største bidrag til GOG. Denne undersøgelse vurderede patienter med livmoderhalskræft i stadie IA2, IB og IIA, som blev behandlet kirurgisk med radikal hysterektomi og bækkenlymfadenektomi; med fund af positive bækkenlymfeknuder, positive resektionsmargener eller parametrisk involvering. De to arme i undersøgelsen var strålebehandling alene versus strålebehandling med samtidig cisplatin kemoterapi.
PFS og OS viste signifikante resultater i RT+ kemoterapibehandlingsarmen (CT). Forventet PFS efter 4 år var 63 % for RT-armen og 80 % for RT+CT-armen. Den forventede samlede overlevelse efter 4 år var 71 % for RT-armen og 81 % for RT+CT-armen. Der blev foretaget en opfølgningsundersøgelse, og i subgruppeanalysen blev det undersøgt, hvilken rolle forskellige prognostiske faktorer spiller, f.eks. tumorstørrelse, invasionsdybde, LVSI, marginstatus, parametrisk involvering og nodalstatus. Undersøgelsesresultaterne viste, at alder, histologisk type og tumorgrad ikke var prognostiske inden for nogen af behandlingsgrupperne, men at fordelen ved CT var den samme i begge arme.
Derimod blev det konstateret, at tumorstørrelse og lymfeknudemetastaser var væsentlige prognostiske faktorer. Fordelen ved tilføjelse af CT var mest tydelig, når tumoren var større end 2 cm (p=0,17 for størrelse under 2 cm, p=0,009 for størrelse større end 2 cm). Når tumorstørrelsen var større end 2 cm, resulterer tilføjelsen af CT i 19 % forbedring af 5-årsoverlevelsen. Det blev postuleret, at størrelsen kan være et surrogat til at forudsige risikoen for nodalmetastaser. Med hensyn til lymfeknudemetastaser klarede patienterne sig dårligere i gruppen med kun RT, hvis der var to eller flere bækkenknudemetastaser, eller hvis tumoren var større end 2 cm. Fordelen ved CT hos patienter med 2+ lymfeknuder blev påvist ved en anslået forbedring på 20 % i 5-årsoverlevelsen (p=0,006). Se figur 3., figur 4. og figur 5.
Figur 3.
Overlevelse for kvinder med tumorer større end 2 cm efter behandlingsarm
Figur 4.
Overlevelse for kvinder med én nodal metastase efter behandlingsarm.
Figur 5.
Overlevelse af kvinder med mere end to nodale metastaser efter behandlingsarm.
GOG 0263 er et igangværende randomiseret fase III-forsøg, hvis mål er at undersøge, om der ville være en forbedring af 3-års recidivfrit interval hos postoperative patienter med livmoderhalskræft i stadie I-IIA med intermediære risikofaktorer ved tilføjelse af ugentlig CT med cisplatin til RT. Intermediære risikofaktorer er defineret som dyb stromal invasion, stor tumorstørrelse og LVSI. Begrundelsen for denne undersøgelse var, at patienter med intermediære faktorer har vist sig at have en recidivfrekvens på 30 %, svarende til patienter med en høj risikofaktor. Patienterne i denne undersøgelse skal have negative lymfeknuder, parametrisk involvering eller positive resektionsgrænser. For patienter med positiv lymfekredsløbsinvasion (LVSI) skal en af følgende betingelser være opfyldt: dyb 1/3 penetration, mellemste 1/3 penetration, klinisk tumor større end eller lig med 2 cm, eller overfladisk 1/3 penetration, klinisk tumor større end eller lig med 5 cm. For dem med negativ LVSI-involvering skal tumoren involvere den midterste eller dybe tredjedel penetration, eller den kliniske tumor skal være større end eller lig med 4 cm.
Adjuverende forsøg
GOG fortsætter med at undersøge effekten af adjuverende kemoterapi med henblik på at standardisere behandlinger for tidlig invasiv livmoderhalskræft.
GOG 0724 fortsætter med at rekruttere deltagere ved at undersøge postoperative patienter med livmoderhalskræft i stadium IA2, IB eller IIA med højrisikokendetegn (positive bækkenknuder, parametrisk involvering, positive para-aortiske knuder), som har fuldstændig resecerede tumorer (PET/CT-negativ). Patienterne får samtidig ugentlig cisplatin og RT +/- brachyterapi eller samtidig ugentlig cisplatin og RT +/- brachyterapi efterfulgt af carboplatin og paclitaxel.
Dette studie vil evaluere tilføjelsen af systemisk adjuverende behandling med paclitaxel og carboplatin efter radikal kirurgi og kemoradiation i tidlige stadier; samtidig vurderes højrisikopatienter med henblik på reduktion af recidivrisikoen og forbedring af den sygdomsfri overlevelse og den samlede overlevelse.
GOG 9926 er et igangværende fase I-forsøg, der har til formål at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og de dosisbegrænsende toksiciteter (DLT) af adjuverende kemoterapi med carboplatin og paclitaxel efter samtidig ugentlig cisplatin-kemoterapi og stråling med udvidet felt hos kvinder med nydiagnosticeret livmoderhalskræft i stadium IB-IVA, med bekræftede positive para-aortiske knuder ved PET/CT-scanning, fin nålebiopsi, ekstra peritoneal biopsi, laparoskopisk biopsi eller lymfadenectomi. Patienterne er udpeget til at modtage cisplatin med samtidig daglig RT efterfulgt af brachyterapi. Efter afslutningen af kemoradiation modtager patienterne adjuverende +carboplatin.
GOG 9929 er et andet igangværende fase 1-studie, som fortsat rekrutterer kvinder med stadium IB2/IIA med positive para-aortiske lymfeknuder eller stadium IIB/IIIB/IVA med positive bækken- og/eller para-aortiske lymfeknuder. Nodal status blev bekræftet ved PET/CT-scanning, fine nålebiopsi, ekstra peritoneal biopsi, laparoskopisk biopsi eller lymfadenectomi. Undersøgelsen har til formål at maksimere MTD og DLT for adjuverende ipilimumab efter samtidig ugentlig cisplatin og udvidet feltstråling efterfulgt af intrakavitær brachyterapi.
GOG 0278, ConCerv og SHAPE er tre igangværende undersøgelser, der evaluerer mindre radikal kirurgi. GOG 0278 er en interventionsundersøgelse, der vurderer virkningen af ikke-radikal kirurgi på blære-, tarm- og seksualfunktion og undersøger forekomsten og sværhedsgraden af lymfødem efter ikke-radikal kirurgi. Patienter med stadium 1A1 med LVSI-invasion og IA2-IB1 livmoderhalskræft gennemgår enten ekstrafasciel hysterektomi eller keglebiopsi med bækkenlymfadenektomi afhængigt af fertilitetsønske. Patienter, der indskrives, får en præ- og postoperativ undersøgelse af blære-, tarm- og seksualfunktion. Opfølgningen omfatter 4-6 uger efter indgrebet, hver 3. måned i det første år, derefter hver 6. måned i 2 år.
Summary
Behandlinger af invasive livmoderhalskræftkarcinomer i tidlige stadier har vist sig at give et tilsvarende onkologisk resultat. Der er behov for yderligere evaluering og diskussion for at hjælpe patienterne med at bestemme deres bedste behandlingsmulighed.
For stadium IA1-læsioner kan der udføres keglebiopsi med negative marginer eller en ekstrafasciel hysterektomi. Stadium IA2-læsioner kan behandles med modificeret radikal hysterektomi og bækkenlymfadenektomi med eller uden para-aortisk lymfeknudeudskillelse. Strålebehandling kan anvendes som den primære behandlingsform, hvis patienterne ikke er egnede kirurgiske kandidater. Der kan foretages trakelectomi med laparoskopisk eller bækkenlymfadenektomi, hvis der ønskes bevarelse af fertiliteten.
Radikal hysterektomi og bækkenlymfadenektomi med skræddersyet postoperativ adjuverende behandling anbefales til stadium IB1-læsioner. Samtidig cisplatinbaseret kemoterapi, bækkenstrålebehandling og brachyterapi er alternative behandlingsformer, som har vist sig at have lignende helbredelsesrater sammenlignet med kirurgi.
Kvinder med livmoderhalskræft i stadium IB og negative lymfeknuder med højrisikokendetegn (2 cm eller mere dyb stromal invasion, inddragelse af det kapillære lymfeområde eller tumorstørrelse >4 cm) har tilføjelse af adjuverende strålebehandling efter kirurgisk debulking vist en nedsat forekomst af lokalrecidiv med lille eller ingen effekt på den samlede overlevelse.
Concurrent cisplatin kemoterapi med strålebehandling viste sig at resultere i højere samlede overlevelsesrater hos patienter med livmoderhalskræft i stadie IA2, IB og IIA, som viste positive bækkenlymfeknuder, positive resektionsmargener eller parametrisk involvering efter radikal hysterektomi med bækkenlymfadenektomi.
Igangværende undersøgelser omfatter de undersøgelser, der undersøger de potentielle fordele ved strålebehandling med samtidig cisplatin-kemoterapi til postoperative patienter med livmoderhalskræft i stadie I-IIA med intermediære risikofaktorer (dyb stromal invasion, stor tumorstørrelse og LVSI). Virkningerne af adjuverende kemoterapi til postoperative patienter med livmoderhalskræft i stadium IA2, IB eller IIA med højrisikokendetegn (positive bækkenknuder, parametrisk involvering, positive para-aortiske knuder) undersøges også i igangværende kliniske forsøg.
Slutning
Med etablerede screeningsprogrammer for livmoderhalskræft i Nordamerika diagnosticeres invasive livmoderhalskræftformer normalt i tidlige stadier (stadium IA1-IB1), og de behandles ofte tilstrækkeligt. Der synes dog at være en variation i praksis, minimal evidens af høj kvalitet til at basere beslutninger eller rådgive patienterne på passende vis. I øjeblikket mangler vi en standardiseret behandling for kvinder med lokalt invasiv livmoderhalskræft, især dem med høje risikofaktorer. Hvis der ønskes bevarelse af fremtidig fertilitet for patienter med invasivt livmoderhalskræft i stadie IA1 og IA2, kan der udføres fertilitetsbesparende procedurer, såsom keglebiopsi eller trakelectomi med enten laparoskopisk eller robotisk bækkenlymfadenectomi. Adjuverende strålebehandling kan reducere risikoen for recidiv af kræft hos patienter med intermediære risikofaktorer. På den anden side resulterer samtidig cisplatin-kemoterapi og strålebehandling i en højere samlet overlevelse for postoperative patienter med højrisikofaktorer. Yderligere viden fra igangværende kliniske forsøg har til formål at opnå ikke blot det bedste onkologiske resultat, men også med de mindst invasive behandlinger.
Hvad er evidensen for specifikke ledelses- og behandlingsanbefalinger?
Andrae, B, Andersson, TM, Lambert, PC, Kemetli, L, Silfverdal, L. “Screening and cervical cancer cure: population based cohort study”. BMJ. vol. 344. 2012 Mar 1. pp. e900
Moyer, VA. “Screening for livmoderhalskræft: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement”. Ann Intern Med. 2012 Mar 14.
Stehman, FB, Rose, PG, Greer, BE. “Innovationer i behandlingen af invasiv livmoderhalskræft”. Cancer. vol. 98. 2003. pp. 2052-63.
Berek, JS, Hacker, NF. “Gynecologic Oncology”. 2010.
Delgado, G, Bundy, BN, Fowler, WC, Stehman, FB, Sevin, B. “A prospective surgical pathological study of stage I squamous carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 35. 1989 Dec. pp. 314-20.
Rotman, M, Sedlis, A, Piedmonte, MR, Bundy, B, Lentz, SS. “GOG 92: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 65. 2006 May 1. pp. 169-76.
Peters, WA, Liu, PY, Barrett, RJ, Stock, RJ, Monk, BJ. “GOG 109: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix”. Gynecol Oncol. vol. 96. 2005 Mar. pp. 721-8.
Monk, BJ, Wang, J, Im, S, Stock, RJ, Peters, WA. “Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial”. J Clin Oncol. vol. 18. 2000 Apr. pp. 1606-13.
“Fase III randomiseret undersøgelse af adjuverende strålebehandling i forhold til kemoradiationsterapi hos patienter med intermediær risiko i stadie I-IIA livmoderhalskræft behandlet med indledende radikal hysterektomi og bækkenlymfadenektomi”. Studieformand: Sang Yough Ryu: Studieansvarlig: Sang Yough Ryu. 20. juni 2011.
“Randomiseret fase III-undersøgelse af samtidig kemoterapi og strålebehandling af bækkenet med eller uden adjuverende kemoterapi hos højrisikopatienter med tidligt stadie af livmoderhalskræft efter radikal hysterektomi”. Studieformand: Anuja Jhingran.
“En fase I-evaluering af strålebehandling med udvidet felt med sideløbende cisplatin-kemoterapi efterfulgt af paclitaxel- og carboplatinkemoterapi hos kvinder med livmoderhalskræft, der er metastatiseret til de para-aortiske lymfeknuder”.
“Et fase III-forsøg med adjuverende kemoterapi efter kemoradiation som primær behandling af lokalt avanceret livmoderhalskræft sammenlignet med kemoradiation alene”: The OUTBACK Trial”.
“A Phase I Trial of Sequential Ipilimumab After Chemoradiation for the Primary Treatment of Patients With Locally Advanced Cervical Cancer Stages IB2/IIA With Positive Para-aortic Lymph Nodes Only and Stage IIB/IIIB/IVA With Positive Lymph Nodes”.
“Interventionsforsøg, evaluering af fysisk funktion og livskvalitet (QOL) før og efter ikke-radikal kirurgisk behandling (ekstra fasciel hysterektomi eller keglebiopsi med bækkenlymfadenectomi) for stadium IA1 (LVSI+) og IA2-IB1 (=/<2CM) livmoderhalskræft”.
“Forsøg – Diagram”.
Abe, A. “Adjuvant kemoterapi efter samtidig kemoradioterapi for uterin cervikal cancer med lymfadenopati”. Oncol Lett. December 2011.
Omura, GA. “Progress in Gynecologic Cancer Research”: The Gynecologic Oncology Group Experience”. Semin Oncol. vol. 35. 2008. pp. 507-521.
Keys, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Strålebehandling med og uden ekstrafasciel hysterektomi for bulky stadium IB cervikalcarcinom: et randomiseret forsøg fra Gynecologic Oncology Group”. Gynecol Oncol. vol. 89. 2003. pp. 343-353.
Rogers, L, Siu, SSN, Luesley, D, Bryant, A, Dickinson, HO. “Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer”. Cochrane database Syst Rev. vol. 5. 2012. 2012. pp. CD007583
Okazawa, M, Mabuchi, S, Isohashi, F. “Impact of the addition of concurrent chemotherapy to pelvic radiotherapy in surgically treated stage IB1-IIB cervical cancer patients with intermediate-risk or high-risk factors: a 13-year experience”. Int J Gynecol Cancer. vol. 23. 2013. pp. 567-575.
Sedlis, A, Bundy, BN, Rotman, MZ, Lentz, SS, Muderspach, LI, Zaino, RJ. “A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study”. Gynecol Oncol. vol. 73. 1999. pp. 177-183.
Suprasert, P, Srisomboon, J, Charoenkwan, K. “Twelve years experience with radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy in early stage cervical cancer”. J Obstet Gynaecol. vol. 30. 2010. pp. 294-298.
Bansal, N, Herzog, TJ, Shaw, RE, Burke, WM, Deutsch, I, Wright, JD. “Primærbehandling af livmoderhalskræft i tidligt stadie: radikal hysterektomi vs. stråling”. Am J Obstet Gynecol. vol. 201. 2009. pp. 485-e9.
Querleu, D, Morrow, CP. “Klassifikation af radikal hysterektomi”. Lancet Oncol. vol. 9. 2008. pp. 297-303.
Delgado, G, Bundy, B, Zaino, R, Sevin, BU, Creasman, WT, Major, F. “Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study”. Gynecol Oncol. vol. 38. 1990. pp. 352-357.