Patogenese
Ætiologien og patofysiologien ved CP/CPPS er stadig et mysterium, selv om centrale neurologiske mekanismer sandsynligvis spiller en rolle. Patienter med PPS viser ingen tegn på infektion; de har ikke urethritis, urogenital cancer, urethral striktur eller neurologisk sygdom, der involverer blæren, og de udviser ikke nogen åbenlys nyrevejssygdom . Den nøjagtige ætiologi for CP/ CPPS er derfor ukendt. Den vigtigste faktor, som fortsat skal evalueres hos patienter med CP/CPPS, er, om infektion og inflammation er ansvarlig for disse patienters kliniske symptomer. Vanskelighederne med at finde frem til ætiologiske mekanismer og opnå effektive terapier skyldes sandsynligvis heterogeniteten af de faktorer, der bidrager til CP/CPPS. På trods af denne kompleksitet er de fleste eksperter enige om, at smerte er det definerende træk ved tilstanden.
Det oprindelige begreb om infektion og inflammation opstod, da True et al , analyserede resultatet af Prostata histopatologi i 368 biopsier fra 97 patienter med CP/CPPS. Hos disse patienter blev prostatainflammation kun påvist hos 33% af patienterne, herunder 29% med mild (mindre end 10 leukocytter pr. 1 mm. felt) og 4% med moderat (mellem 10 og 200) eller svær (mere end 200) infiltrat. Af de 3 patienter med moderat inflammation havde 1 kirtelformet, 1 periglandulær og 3 multifokal eller diffus fordeling af leukocytter i interstitium. Selv om 33 % af patienterne havde betændelse på prostatabiopsier, havde kun 5 % af 97 patienter moderat til svær betændelse. Denne undersøgelse sætter spørgsmålstegn ved inflammationens betydning og rolle i patogenesen af CP/CPPS. På trods af dette fortsætter CP/CPPS med at blive diagnosticeret på grundlag af symptomer. Diagnosen stilles på grundlag af en historie med vedvarende smerter i urin- og kønsorganerne og fravær af andre patologier i de nedre urinveje. Sygdommens sværhedsgrad, dens progression og behandlingsrespons kan kun vurderes ved hjælp af et valideret symptom-scoring instrument .
Patienter med CP/CPPS diagnosticeres traditionelt ved hjælp af guld-standarden fire-glas-test til bakteriel lokalisering . Da denne test er besværlig at udføre, kan den diagnostiske effektivitet imidlertid forbedres omkostningseffektivt ved hjælp af en simpel screeningsprocedure, dvs. to-glas-testen, eller ved hjælp af præ- og postmassagetest (PPMT) , hvor PPMT kan angive den korrekte diagnose hos >96 % af patienterne . Disse test anvender begrebet hvide blodlegemer (WBC) som en markør for inflammation. Hvide blodlegemer kan findes i seminalplasma og prostatavæske hos asymptomatiske patienter og hos patienter med bækkensmerter .
Schaeffer et al , undersøgte, om leukocytter og bakterier korrelerer med symptomværdigheden hos mænd med kronisk prostatitis/kronisk bækkensmertesyndrom. I denne skelsættende publikation blev 488 mænd klassificeret i CP/CPPS-kriterierne NIH-kriterierne. Deltagerne blev klassificeret som kategori IIIa på grundlag af WBC-tal på 5 eller derover eller 10 eller derover (5+, 10+) i det udtrykte prostata-sekret eller 1+ eller 5+ enten i urinen efter det udtrykte prostata-sekret (voided urine 3) eller i sæd. Uropatogener blev klassificeret som lokaliserende, hvis de udpegede bakteriearter ikke fandtes i udtømt urin 1 og udtømt urin 2, men var til stede i udtrykt prostata-sekret, udtømt urin 3 eller sæd, eller var til stede i udtrykt prostata-sekret, udtømt urin 3 eller sæd i 2 logkoncentrationer højere end i udtømt urin 1 eller 2. Sammenhænge mellem symptomer og inflammation og infektion blev undersøgt ved hjælp af generaliserede Mantel-Haenszel-metoder. Af alle deltagere havde 50 % urethrale leukocytter, og af 397 med prøver med udtrykt prostata-sekret havde 194 (49 %) og 122 (31 %) henholdsvis 5+ eller 10+ WBC’er i udtrykt prostata-sekret. Prævalensen af kategori IIIa varierede fra 90 % til 54 %, afhængigt af det sammensatte sæt af skæringspunkter. Ingen af indeksmålingerne var statistisk forskellige (p >0,10) for udvalgte leukocytoseundergrupper. På grundlag af prostatakulturer og sædkulturer havde 37 ud af 488 mænd (8 %) mindst 1 lokaliserende uropatogen. Ingen af indeksmålingerne var statistisk forskellige (p >0,10) for udvalgte bakteriekulturundergrupper. Forfatterne konkluderede således, at mænd med kronisk prostatitis rutinemæssigt modtager antiinflammatorisk og antimikrobiel behandling på trods af leukocyt- og bakterietællinger, som ikke korrelerer med symptomernes sværhedsgrad. Disse resultater tyder på, at andre faktorer end leukocytter og bakterier også bidrager til de symptomer, der er forbundet med kronisk bækkensmertesyndrom.
Baseret på aktuelle undersøgelser antages initiativtageren til den inflammatoriske proces i CP / CPPS i prostata at være en lokal infektion, kemisk irritation, dysfunktionel vandladning, intraduktal refluks, neuromuskulære forstyrrelser eller en immunologisk proces. Uanset den udløsende faktor forårsager den resulterende inflammatoriske proces vævsødem og øget intraprostatisk tryk, hvilket fører til lokal hypoxi og forskelligartet mediatorinduceret vævsskade. Dette fører til ændret neurotransmission i sensoriske nervefibre og resulterer dermed i smerter og andre symptomer, der er forbundet med tilstanden . Vi præsenterer nu hver ætiologi, der er forbundet med CP / CPPS.
De almindelige ætiologier, der er forbundet med CP / CPPS, omfatter
-
4A. Infection
-
4B. Inflammation og autoimmunitet
-
4C. Neurological
-
4E. Psychological
-
4F. Yderligere tilstande
4A. Infektion
En akut episode af prostatitis og tilbagevendende episoder af kronisk prostatitis kan være forårsaget af organismer, som almindeligvis er ansvarlige for urinvejsinfektioner (UTI). Størstedelen af de organismer, der isoleres inden for begge patientgrupper, omfatter Escherichia coli i samfundet. Derudover omfatter bakterier, der er ansvarlige for både akut og kronisk prostatitis, Pseudomonas og Streptococcus faecalis. Symptomerne på CP / CPPS er identiske med symptomerne på prostatainfektion. Pontari et al , gennemførte et spørgeskema for at evaluere de demografiske, adfærdsmæssige, kliniske og sygehistoriske karakteristika hos mænd med kronisk prostatitis/kronisk bækkensmertesyndrom (CP/CPPS) og asymptomatiske kontroller. I deres undersøgelse analyserede de resultatet af 463 mænd med CP/CPPS og 121 asymptomatiske aldersmatchede kontroller. 004), neurologisk sygdom (41% vs 14%, P < 0.001), psykiatriske tilstande (29% vs 11%, P < 0.001) og hæmatopoietiske, lymfatiske eller infektiøse sygdomme (41% vs 20%, P < 0.001). Resultatet af denne publikation tyder således på, at en række selvrapporterede medicinske tilstande er forbundet med CP/CPPS med en højere andel, der rapporterer en historie af uspecifik ureteritis forårsaget på grund af gonorrhoisk, trichomonal og henital herpetisk infektion. Det blev også foreslået, at sjældne episoder af tilbagevendende blærebetændelse hos unge mænd skyldes sekundære infektioner i prostatakanalerne.
En vigtig faktor, der er forbundet med tilbagevendende infektioner i CP, er opstigende urethral infektion og refluks af urin i ejakulations- og prostatakanalerne . Bakterier kan fortrinsvis isoleres fra et eksprimeret prostata-sekret (EPS) eller en urinprøve efter prostata-massage snarere end fra prøven af midtstrømsurin (MSU) eller kan påvises på prostatabiopsiprøven . Begrebet intraprostatisk refluks blev påvist af Kirby et al . I denne publikation injicerede forfatterne kulstofpartikler i blæren hos mænd, der skulle gennemgå en transurethral resektion af prostata (TURP). Ved histologisk analyse af den resecerede TURP-prøve kunne der påvises kulstofpartikler, hvilket tydede på et intraprostatisk reflux.
Blacklock et al , bemærkede, at nogle patienter med CP / CPPS havde nogle patogener identificeret i vaginale kulturer fra deres seksualpartnere. Magri et al , evaluerede 55 symptomatiske patienter med CP / CPPS de blev udsat for segmenterede tests for at lokalisere Chlamydia trachomatis i første tømt urin (VB1), prostata sekret (EPS), post-massage tømt (VB3) eller sædprøver. Patienterne blev inddelt i tre behandlingsgrupper: Gruppen med “urethral involvering” (VB1 positiv, EPS/VB3/Semen negativ) blev behandlet med 500 mg dag(-1) azithromycin i 3 dage. ‘Prostatitis’-gruppen (VB1 negativ, EPS/VB3/semen positiv) med 4-ugers levofloxacin-azithromycin-kombination. En tredje gruppe, ‘Urethral- og prostatagruppen’ (VB1, EPS/VB3/semen-positiv) fik begge behandlinger i rækkefølge. Hos patienterne prosatitis blev udryddelse af Chlamydia trachomatis ledsaget af en markant, vedvarende symptomforbedring og af et signifikant fald i serumniveauet af prostataspecifikt antigen (PSA). Sammenlignet med U+P-patienter, der gennemgik en hurtig regression af symptomer relateret til smertefuld vandladning efter kortvarig azithromycin, viste U+P-patienterne symptom- og patogenpersistens i VB3/EPS/semen og krævede yderligere behandling med 4-ugers levofloxacin-azithromycin for at opnå patogenudryddelse, symptomregression og fald i PSA. Resultaterne fra denne publikation understøtter en forårsagende rolle af Chlamydia trachomatis i CP / CPPS.
Mardh et al , evaluerede Chlamydia trachomatis rolle i ikke-akut prostatitis blev undersøgt ved kulturelle og serologiske teknikker i en undersøgelse af 53 voksne mænd. C. trachomatis blev isoleret fra urethraet hos kun én af de 53 patienter og fra ingen af de 28 prøver af prostatavæske fra de samme patienter. Ved hjælp af en modificeret mikroimmunofluorescensprøve påviste man IgG-antistoffer mod klamydia i serum med en titer på 1/64 eller derover eller IgM-antistoffer med en titer på 1/8 eller derover eller begge dele hos seks af patienterne, hvilket tyder på en nylig eller aktuel klamydiainfektion, mens der blev påvist IgG- eller IgA-antistoffer med en titer på 1/8 eller derover i prøverne af prostatavæske fra to af de 28 undersøgte mænd. Hos de syv patienter med tegn på chlamydiainfektion samt hos yderligere 13 af de 53 undersøgte patienter tydede de aktuelle symptomer på ikke-gonokokokal uretritis (NGU) snarere end prostatitis. I denne undersøgelse synes C. trachomatis således i denne undersøgelse at spille en mindre ætiologisk rolle, hvis nogen, i CP / CPPS.
Baseret på den nuværende litteratur og dokumentation er der fortsat uoverensstemmelser i responsen på antibakteriel behandling og manglende evne til konsekvent at isolere eventuelle patogene organismer i de relevante prøver hos patienter med CP / CPPS.
4B. Inflammation og autoimmunitet
Både akut og kronisk inflammation menes nu at være forbundet med CP / CPPS. Inflammationens kerne ligger i tilstedeværelsen af både pro- og antiinflammatoriske cytokiner, der er til stede i prostata i sammenligning med normale asymptomatiske patienter. De vigtigste cytokiner, der er forbundet med CP / CPPS, er Interleukin – 8 , Interleukin – 10 og Tumor Necrosis Factor – alpha (TNF-α) .
Koncentrationen af citronsyre er en vigtig parameter for prostatakirtlens funktion . Der produceres og lagres betydelige mængder af citronsyre i kirtlen. Der observeres et fald i koncentrationen i tilfælde af betændelse eller kræft i prostata . Ud over citronsyre er der nu en ny interesse for evaluering af polymorphonukleære (PMN) leukocytter og PMN-elastase-niveauet hos patienter med PC / CPPS . Zdrodowska-Stefanow et al , evaluerede PMN-leukocytter, PMN-elastase- og citronsyrekoncentrationer hos kroniske prostatitis-patienter uanset ætiologi og i en parallelgruppe med C trachomatis-infektion. I denne artikel blev analysen af udtrykt prostata-sekret (EPC) fra 46 patienter med kronisk prostatitis evalueret for leukocytantal, PMN-elastase (ELISA) og citronsyrekoncentrationer. Alle patienter har en supplerende analyse for C. trachomatis-infektion (ligasekædereaktion). Analysen bekræftede øget PMN-celletal (≥10 pr. high-power field) hos 73,9 % af patienterne og øget PMN-elastasekoncentration (<250 ng/ml) hos 78,3 %. Hos 44,4 % af patienterne indikerede elastasekoncentrationen moderat (250-1000 ng/ml) og hos 55,6 % akut infektion (≥1000 ng/ml). Nedsat citronsyrekoncentration (<18,12 mg/ml) i EPS blev fundet hos 65,2 % af mændene. C. trachomatis-prostatainfektion blev påvist hos 17,4 % af patienterne, og alle disse mænd havde højere inflammationsparametre og lavere citronsyrekoncentrationer. Forfatterne konkluderede, at CP /CPSS i forbindelse med C. trachomatis-infektion var ledsaget af en stigning i inflammationsmarkører og et fald i citronsyrekoncentrationen.
Autoimmunitet er karakteriseret ved immunsystemets genkendelse af sig selv med den deraf følgende immunrespons, der ødelægger eller beskadiger normale celler og væv. T-lymfocytter er hovedsageligt ansvarlige for immunsystemets genkendelse af antigener. CD4-T-cellerne genkender forarbejdede peptidantigener i forbindelse med MHC-klasse II-molekylet og spiller en vigtig rolle i CD8-T-cellernes effektorfunktion og B-celleaktivering. I tidligere arbejde har vi vist, at opløselige komponenter i normal sæd kan genkendes af CD4 T-lymfocytter hos mænd med CP/CPPS . Det nuværende koncept om autoimmunitet er bedst genkendt hos patienter med uspecifik granulomatøs prostatitis (NSGP). Inden for denne gruppe af patienter er det HLA klasse II allelen DRB1*1501 hos kaukasiske mænd er forbundet med CP / CPPS .
I en skelsættende artikel, der evaluerer forbindelsen mellem autoimmunitet og CP / CPPS, Kouiavskaia et al , havde til formål at vurdere, om T-celler fra en gruppe mænd med CP / CPPS ville genkende peptider afledt af de normale selvprostatiske proteiner prostataspecifikt antigen (PSA) og prostatisk sur fosfatase (PAP). Forfatterne anvendte rensede CD4-T-celler fra det perifere blod fra 31 patienter med CP/CPPS og fra buffy coat-præparatet fra 27 normale mandlige bloddonorer, som blev stimuleret i vitrow med et panel af immunogene peptider fra PSA og PAP og undersøgt for reaktivitet med peptiderne ved IFN-γ ELISPOT-assay. Dataene fra denne undersøgelse tyder på, at peptiderne såsom PAP133-152, PAP173-192, PSA171-190, PSA221-240 repræsenterer promiskuøse epitoper, der kan præsenteres af forskellige HLA-DR-alleler. Peptidernes høje grad af promiskuitet blev understøttet af resultaterne af både analysen af MHC-klasse II-allelekspressionen hos de personer, der reagerede på peptiderne i IFN-γ ELISPOT-assayet, og analysen af peptidernes direkte binding til MHC-klasse II-molekyler. In vitro-funktionelle analyser viste, at autoreaktive T-celler, der er specifikke for peptiderne, er til stede og kan aktiveres hos patienter med CP/CPPS og normale mandlige bloddonorer, identificerede PAP som et muligt målprotein for autoimmun reaktivitet hos patienter med CP/CPPS og viste, at autoimmune reaktioner mod det immunodominante peptid PAP173-192 kan være involveret i sygdomsudviklingen. Dataene understøttede autoimmunitet som en potentiel ætiologi for CP/CPPS hos nogle patienter og tyder på, at immunosuppressive terapier logisk set kunne afprøves til behandling af denne komplekse og frustrerende lidelse. Forfatterne fandt, at Peptid PAP173-192 hyppigere blev genkendt af CD4 T-celler fra patienterne med CP/CPPS sammenlignet med de raske donorer. Peptidreaktivitet blev hyppigere observeret i tilfælde sammenlignet med normale mandlige bloddonorer for ethvert PSA-peptid eller ethvert testet peptid. Denne undersøgelse viste en stærk forbindelse mellem autoimmunitet og CP/CPPS, idet CD4 T-celler fra patienter med CP/CPPS havde en højere frekvens af genkendelse af de selv-prostatiske proteiner PAP og PSA sammenlignet med normale mandlige bloddonorer.
4C. Neurologisk
CP/CPPS er forbundet med, at patienten udvikler smerter, og dette tyder på en mulig neurologisk forbindelse med diagnosen. De smerter, som disse patienter opfatter, kan være en kombination af enten lokale smerter i bækkenet eller mere centrale smerter. En yderligere hypotese i forbindelse med udviklingen af CP/CPPS omfatter derfor en dysfunktion i nervesystemet, som er årsag til patienternes symptomer. På trods af den stærke neurologiske forbindelse er der kun få af de midler, der er blevet undersøgt i kliniske forsøg, der er direkte rettet mod smerteveje, især dem i centralnervesystemet (CNS). Nylige dyremodelundersøgelser af retrograd mærkning af prostata og bækkenbund viser, at der findes dobbeltmærkede celler i dorsalrodsganglier i lænden og sakralmarven . Patienter med CPPS menes at have en ændret fornemmelse af perineum i forhold til kontrolpatienter uden CP/CPPS. Mekanismen for disse “ændrede” innervationer er dårligt forstået og menes at være relateret til refleks sympatisk dystrofi af perineum og bækkenbund .
4E. Psykologisk
Psykologisk stress er også almindeligvis forbundet med forværring af symptomer i forbindelse med CP/CPPS. De første beviser for en stærk psykologisk forbindelse var efter Wallner et al , indsamlede data fra 703 mænd, der var indskrevet i Flint Men’s Health Study, en befolkningsbaseret sundhedsundersøgelse af afroamerikanske mænd. Deltagerne blev interviewet om deres helbredshistorie og livsstilsfaktorer, såsom fysisk aktivitet. De besvarede også spørgsmål om stress og følelsesmæssig sundhed. I denne undersøgelse var dårlig følelsesmæssig sundhed, høje stressniveauer (som opfattet af deltagerne i undersøgelsen) og mangel på social støtte forbundet med en historie med CP. Resultaterne var i overensstemmelse med en tidligere undersøgelse af Collins et al , som også bekræftede, at patienter med alvorlig stress på arbejdet eller i hjemmet var henholdsvis 1,2 og 1,5 gange mere tilbøjelige til at rapportere CP end dem, hvis liv var relativt stressfrit.
Ullrich et al , associerede stress til at være en vigtig faktor ansvarlig for udviklingen af CP/CPPS. I denne undersøgelse blev 200 mænd interviewet om stressniveauet og graden af smerteintensitet pr. telefon en måned efter, at mændene havde fået diagnosen CP, og derefter igen tre, seks og 12 måneder senere. I denne publikation blev det konkluderet, at de mænd med mere oplevet stress i løbet af de seks måneder efter diagnosen havde mere smerte efter et år end de mænd, der oplevede mindre stress. På trods af undersøgelsens begrænsninger, såsom manglen på helbredsdata om deltagerne før diagnosen, konkluderede artiklen, at behandlingen hos patienter med CP / CPPS bør omfatte stresshåndteringsteknikker.
4F. Yderligere helbredstilstande
Andre helbredstilstande, der er forbundet med CP / CPPS, omfatter – irritabel tarmsyndrom, fibromyalgi og kronisk træthedssyndrom.