I februar 2006 besøgte den 33-årige Mary Krohn fra Hartford, Wis., sin læge for hvad hun troede var en bihulebetændelse. Selv om hun tog en tur tilbage til klinikken og tog to forskellige typer antibiotika, blev hendes symptomer værre i løbet af de næste fire dage, hvilket fik hende til at vende tilbage til en blodprøve, som viste, at hun havde leukæmi.
“Jeg havde ingen anelse om, hvad leukæmi var”, siger Krohn. “Jeg tror, det tog en hel uge, før det gik op for mig, at det kunne slå mig ihjel.”
Mindre end 24 timer efter at hun havde fået sin diagnose, havde Krohns læge foretaget en knoglemarvsbiopsi, som bekræftede, at hun havde akut myeloid leukæmi, og i løbet af mindre end fem måneder modtog hun en hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) ved hjælp af donorceller fra sin søster, som var et godt match.
HSCT henviser til processen med at give en syg person hæmatopoietiske stamceller (HSC’er), som er specialiserede “moder”-celler, der er i stand til at udvikle sig til røde og hvide blodlegemer, blodplader og andre bloddannende stamceller, og som i det væsentlige skaber nye sunde celler til erstatning for de unormale celler.
Selv om HSCT kan anvendes til behandling af en række ikke-maligne sygdomme, anvendes det hyppigere til behandling af flere kræftformer i blodet og knoglemarven, såsom akut myeloid leukæmi, akut lymfatisk leukæmi, kronisk myeloid leukæmi, non-Hodgkin lymfom, Hodgkin lymfom og multipel myelom.
HSCT’s oprindelse kan spores tilbage til 1950’erne, hvor Edward Donnall Thomas, MD, og hans kolleger opnåede den første vellykkede transplantation hos to leukæmipatienter, som modtog HSC’er, der blev høstet fra deres enæggede tvillingers knoglemarv. Selv om deres remissioner var kortvarige (ca. to til tre måneder), var virkningen af dette arbejde langvarig og førte i sidste ende til, at Thomas modtog Nobelprisen i medicin i 1990. (Thomas, der er kendt som “knoglemarvstransplantationens fader”, døde i oktober i en alder af 92 år.)
Siden da har forskerne opdaget, at små mængder HSC’er bevæger sig til blodbanen og kan udtages fra det perifere (cirkulerende) blod eller fra blod, der hentes fra en nyfødts navlestreng og moderkage. Denne mindre invasive procedure forenklede indsamlingsprocessen og ændrede området og øgede antallet af donorer verden over dramatisk.
Den perifere blodstamcelletransplantation kræver dog stadig stimulering af donorens knoglemarv med stamcellefaktorer, der gives intravenøst, og derefter flere dage senere en tre til fire timer lang session, hvor blodet cirkuleres gennem en feresemaskine, der udvælger stamceller, som derefter opsamles og fryses, indtil de er klar til infusion.
Hvor HSCT udføres, får patienterne høje doser kemoterapi og/eller stråling for at ødelægge celler, der deler sig hurtigt, hvilket kan omfatte både kræftceller og sunde knoglemarvsceller. Når cellerne er blevet ødelagt, modtager patienten en infusion af tidligere indsamlede raske HSC’er. Disse celler transporteres til knoglemarven, hvor de i løbet af ca. to til tre uger producerer sunde, kræftfrie blodceller, som i sidste ende vil genopfylde blodet og hjælpe med at genoprette immunsystemet.
Kilden til HSC’er kan enten være patienten selv (kaldet en autolog transplantation) eller en donor (kaldet en allogen transplantation). Patienter, der leverer deres egne HSC’er, får dem fjernet fra knoglemarven eller fra blodbanen før kemoterapi eller stråling, og cellerne fryses ned til senere brug. I andre tilfælde kommer HSC’erne fra en donor, som kan være en enæggede tvillinger, en anden nær slægtning (ofte en søskende), en ubeslægtet person eller endog ffra en ubeslægtet nyfødt.
Den vigtigste faktor ved donorstamceller er, at den gruppe af gener, der er relateret til donorens immunsystem, skal matche generne i patientens immunsystem. Hvis de ikke passer tæt nok sammen, kan patientens immunsystem afvise de nyankomne (donorcellerne), eller, værre endnu, donorcellerne kan iværksætte et storstilet angreb på patientens krop.
Identiske tvillinger er et nøjagtigt match, og søskende har større sandsynlighed for at matche patienten end den generelle befolkning, men det er muligt, at ubeslægtede personer også matcher tæt nok, hvilket har givet anledning til knoglemarvsregistre, såsom Be The Match Registry, der drives af National Marrow Donor Program, som søger at identificere match til patienter blandt en stor pulje af ubeslægtede donorer. På den anden side kan donorcellerne også iværksætte et immunangreb på resterende ondartede celler, et begreb, der kaldes “graft versus leukæmi-effekt”, og kan resultere i færre tilbagefald sammenlignet med en autolog transplantation.
Forskning offentliggjort i august i Bone Marrow Transplantation viser, at race og etnicitet har en direkte indflydelse på transplantationens succes. Registeret har opnået en 90 procents rate for en vis grad af match for kaukasiere, 70 procent for latinamerikanere og asiater og 60 procent for personer af afrikansk afstamning.
Et match, der blev opnået gennem registret i 2007, var for Krohn, som fik at vide, at hendes kræft var gået fremad et år efter at have modtaget sin første transplantation. Selv om hun havde brug for endnu en transplantation så hurtigt, var hun fast besluttet og sagde: “Jeg ville gøre alt, hvad der skulle til for at besejre dette”. Heldigvis modtog hun fire måneder senere sin anden transplantation fra en donor i Tyskland. Næsten fem år efter transplantationen er hendes leukæmi stadig i remission, og hun kunne for nylig udtrykke sin taknemmelighed over for ham, da han besøgte hende i USA.
“Jeg stirrede bare på ham og tænkte, at hvis han ikke var i live, ville jeg heller ikke være i live”, siger Krohn. De to blev hurtigt venner under hans fire dages besøg og planlægger at mødes igen, når hun og hendes mand besøger ham i Tyskland næste år.
Af de faktorer, der afgør, hvilken type transplantation der vil være mest gavnlig for en patient, er en af de vigtigste kræfttypen. De fleste autologe transplantationer udføres på patienter med multipel myelom og lymfom, mens de fleste allogene transplantationer udføres på patienter med myelodysplastiske syndromer og leukæmi eller refraktært lymfom. Philip Bierman, MD, professor i intern medicin ved University of Nebraska Medical Center, siger dog, at nogle patienter, især patienter med non-Hodgkin lymfom, har en sygdom, der er egnet til begge typer transplantation.
Transplantationsoverlevelsesrater varierer dramatisk afhængigt af patientens alder, sygdomstype, sygdomsstadie, transplantationstype og type donorceller. Patienter med Hodgkin lymfom, der er i remission før autolog transplantation, har de bedste overlevelsesrater og opnår ca. 70 procent overlevelse efter seks år. Omvendt har voksne patienter med fremskreden akut lymfatisk leukæmi, der behandles med transplantationer fra ubeslægtede donorer, en overlevelsesrate på ca. 10 til 20 procent seks år efter transplantationen.
Transplantationsoverlevelsesrater varierer dramatisk, afhængigt af patientens alder, sygdomstype, sygdomsstadie, transplantationstype og type donorceller.
Da autologe transplantationsmodtagere får deres egne celler tilbage, har de ingen risiko for afstødning. Men da deres eget immunsystem ikke har aktivitet mod kræften, kan eventuelle tilbageværende kræftceller i kroppen eller de indsamlede stamceller føre til tilbagefald. Det var tilfældet med Penny Lancaster fra Neenah, Wis., som i juni 2000 i en alder af 48 år fik diagnosen avanceret follikulært lymfom. Da follikulært lymfom er en kræftform, der vokser langsomt, kunne hun nyde fire år med et relativt godt helbred, hvor hun løb 20 maratonløb, samtidig med at hun gennemgik periodisk kemoterapi, indtil hun fik at vide, at hendes kræft havde forvandlet sig til en meget mere aggressiv form for lymfom, der ville kræve en autolog transplantation. Selv om proceduren var vellykket, og hun var i stand til at løbe et maraton ni måneder efter transplantationen, vendte hendes kræft tilbage 18 måneder senere.
Med allogen transplantation er den største fordel, at donor-HSC’er er fri for kræft (fordi de er taget fra en rask person) og kan være i stand til at identificere og angribe eventuelle kræftceller, der er tilbage i patienten. Bierman bemærker faktisk, at i modsætning til autolog transplantation er “dette en behandling, der potentielt er helbredende”. Da Lancasters læge anbefalede hende at få en allogen transplantation, efter at hendes kræftsygdom var vendt tilbage, tøvede hun ikke og sagde: “Det gav mig håb om en længere fremtid.”
Men med store belønninger følger også store risici. Allogen transplantation medfører en række alvorlige konsekvenser, herunder risiko for død på grund af komplikationer i forbindelse med selve proceduren, så den er måske ikke altid ideel til den indledende behandling af de fleste sygdomme. “Der er enighed blandt onkologer og transplantationslæger om, at en udsættelse af allogen transplantation for visse sygdomme, f.eks. lymfomer, kan give patienten en chance for at få gavn af konventionel behandling og nyde en god livskvalitet, indtil denne behandling ikke længere virker”, siger Mohamed Sorror, MD, forsker ved Fred Hutchinson Cancer Research Center i Seattle. I andre situationer, som f.eks. visse tilfælde af akut myeloid eller højrisikolymfatisk leukæmi, kan det være den bedste indledende behandling, afhængigt af patientens alder, helbred og tilgængeligheden af et godt match.
Se illustrationen: Til knoglen og videre
Transplantationsrelaterede dødsfald skyldes primært enten graft-versus-host disease (GVHD) eller infektioner. Nogle gange skyldes de organskader som følge af højdosis kemoterapi. Ved GVHD genkender donor-HSC’erne (transplantatet) patientens væv (værten) som “fremmedlegemer” og angriber disse væv. GVHD kan give et stort antal komplikationer, der påvirker flere forskellige dele af kroppen, f.eks. mave-tarmkanalen og huden, og nogle af disse komplikationer kan være dødelige. Lancaster oplevede kun mindre komplikationer på grund af GVHD – et kløende udslæt og smertefulde sår i munden, der gjorde det svært at spise.
Den anden vigtige årsag til transplantationsrelateret død – infektion – er mere sandsynlig ved allogene end autologe transplantationer på grund af immunosuppression og risikoen for GVHD. I året efter sin anden transplantation gennemgik Krohn flere infektioner, og hver gang landede hun på hospitalet i flere dage for at fjerne infektionen fra hendes krop. Selv om hun ønskede at komme hjem fra hospitalet, var hun hver gang hun fik besked om, at hun skulle udskrives, bange for, at noget ville gå galt derhjemme. “Jeg vidste ikke kun, at min sygdom kunne slå mig ihjel, men at komplikationerne ved GVHD også kunne gøre det,” siger Krohn.
Indførelsen af mini-transplantationen kan være den største forbedring inden for transplantationsområdet i nyere tid, ifølge Parameswaran Hari, MD, klinisk direktør for knoglemarvstransplantationsprogrammet for voksne ved Medical College of Wisconsin i Milwaukee. Selv om det ikke helt kan betegnes som nyt – det har været anvendt i kliniske forsøg siden 1990’erne – “Minitransplantationer åbner døren for, at nye patienter kan tilbydes den potentielt helbredende allogene transplantation med gode chancer for overlevelse”, siger Sorror.
Minitransplantationen fungerer ved at anvende lavere doser kemoterapi og stråling forud for allogen transplantation, hvilket resulterer i ufuldstændig ødelæggelse af knoglemarven, men alligevel passende undertrykkelse af patientens immunsystem for at muliggøre accept af de nyankomne. Selv om denne fremgangsmåde øger chancen for, at kræftcellerne kan overleve kemoterapien, bevarer den også en vis naturlig immunitet i stedet for at efterlade patienten fuldstændig forsvarsløs. Ved mini-transplantation tager donor-HSC’erne over og kan udvikle et immunforsvar mod kræften. Minitransplantationen tolereres typisk bedre af patienterne på grund af de lavere kemoterapidoser, der anvendes, hvilket gør den til et levedygtigt alternativ for ældre patienter og patienter med dårligt helbred, som ikke ville kunne forventes at kunne klare toksiciteten af konventionel kemoterapi. Desuden falder patientens blodtal ikke så lavt, fordi nogle stamceller overlever og danner flere blodceller.
Men som man kunne forvente, er modydelsen til disse fordele den højere risiko for tilbagefald af kræft som følge af ufuldstændig udryddelse af kræftcellerne. “De fleste patienter, der kommer til os for at få en mini-transplantation, har udtømt alle andre behandlingsmuligheder for deres kræft”, siger Sorror. Selv om dette er en sidste udvej for de fleste patienter, har resultaterne været opmuntrende. Sorror og hans kolleger offentliggjorde for nylig resultaterne af en række kliniske forsøg med denne fremgangsmåde og rapporterede, at 35 procent af de kliniske forsøgspatienter, der modtog en mini-transplantation, var overlevende fem år senere.
Patienter, der overlever mindst fem år efter transplantationen, kan forvente at have mange flere år, siger Hari. Selv om risikoen for tilbagefald kan aftage på dette tidspunkt, er de stadig i risiko for en lang liste af senfølger, hvoraf nogle kan være livstruende, såsom sekundære kræftformer og organskader, herunder på lever, hjerte og lunger. Andre senfølger, såsom grå stær, hormonændringer og infertilitet, påvirker måske ikke levetiden, men kan bestemt påvirke livskvaliteten.
Lancaster har været heldig, idet hun ikke har oplevet nogen langtidskomplikationer som følge af sine transplantationer, bortset fra en nagende træthed. Selvfølgelig kan dette være et relativt udtryk for hende, når man tænker på, at hun løb flere halvmaratonløb efter sin anden transplantation og har trænet til endnu et helt maratonløb, som hun planlægger at løbe som 61-årig. Tolv år efter sin kræftdiagnose siger hun: “Jeg føler, at jeg er blevet ældre ligesom enhver anden person uden kræft.”
De vigtigste mål for transplantationsforskningen er at eliminere dødsfald som følge af tilbagefald af kræft, infektioner og GVHD. I øjeblikket undersøger man i undersøgelser flere metoder, der bruger transplantation til bedre at bekæmpe tumorer. Der gøres andre forsøg på at konstruere målrettede celler, der kan forhindre virusinfektioner hos transplantationspatienter. I Tyskland arbejder et forskerhold på at generere hæmatopoietiske stamceller i et laboratorium, hvilket ville fjerne både behovet for at finde en passende donor og problemet med GVHD. Selv om ingen af disse koncepter er i nærheden af at gavne dagens patienter, illustrerer de den potentielle virkelighed for behandling af disse kræftformer i fremtiden.
En undersøgelse, der blev offentliggjort i oktober i The New England Journal of Medicine, viste, at patienter, der havde modtaget HSC’er høstet fra en ubeslægtet donors knoglemarv, var betydeligt mindre tilbøjelige til at udvikle kronisk GVHD, end hvis de havde modtaget stamceller fra en donors perifere blod, hvilket fik transplantationseksperter til at anbefale en ændring i praksis med at indsamle HSC’er primært fra blod. Det er endnu uvist, om den mere invasive procedure vil have en negativ indvirkning på donationerne.
Med transplantationen nu i hendes fjerne fortid pakkede Krohn endelig den taske ud, som stod i hendes soveværelse, klar til at blive grebet med et øjebliks varsel for et hospitalsophold med overnatning. Selv om det i første omgang var ubehageligt for hende at føle sig uforberedt på potentielle komplikationer, var det et tegn på, at hun var parat til at håbe på en fremtid uden leukæmi.
“Resultatet af min behandling har været fantastisk,” siger Krohn.