I løbet af de sidste 15 år er det blevet klart, at østradiol hos mænd er ansvarlig for en række virkninger, som oprindeligt blev tilskrevet testosteron. Estradiol har en vigtig rolle i forbindelse med opnåelse og vedligeholdelse af knoglemasse, lukning af epifyserne og feedback på gonadotropinsekretionen. Denne kendsgerning blev særlig tydelig hos mænd med aromatasemangel. Aromatase er det enzym, der er ansvarlig for omdannelsen af androgener til østrogener. Mænd med østrogenmangel forårsaget af en mutation i CYP19-genet lider af lav knoglemineraltæthed (BMD) og ufusionerede epifyser, og de har høje gonadotropin- og testosteronniveauer . Østrogenoverskud er til gengæld blevet forbundet med for tidlig lukning af epifyserne, gynækomasti og lave gonadotropin- og testosteronniveauer. En sænkning af østrogenniveauet hos mænd har derfor vist sig at være en mulig behandling af en række lidelser, herunder pubertas praecox, andropause (også kaldet sen hypogonadisme) og gynækomasti. Aromatasehæmmere har vist sig at være sikre, bekvemme og effektive til behandling af hormonfølsom brystkræft hos kvinder, selv om deres anvendelse er forbundet med en beskeden stigning i knogleresorptionen . Denne gennemgang vil diskutere de potentielle mål og beviserne for brugen af aromatasehæmmere hos mænd og tilføjer nyere data til teksten i en tidligere gennemgang om dette emne .
Metabolisme af østrogener hos mænd
Aromatase, også kendt som østrogen-syntetase, er det centrale enzym i østrogenbiosyntesen. Enzymet, der er lokaliseret i det endoplasmatiske reticulum i den østrogenproducerende celle, er kodet af CYP19A1-genet. Dette gen er medlem af CYP-genfamilien, som koder for en klasse af enzymer, der er aktive i hydroxyleringen af endogene og eksogene stoffer. CYP19A1-genet er lokaliseret på kromosom 15 og består af ni exoner; startkodonet for translation er placeret på exon 2. Transkriptionen af aromatase-genet reguleres af flere vævsspecifikke promotorer. Disse promotorer er under indflydelse af forskellige hormoner og vækstfaktorer såsom gonadotropiner (gonadal promotor II) og interleukin-6, interleukin-11 og tumor necrosis factor-a (adipose/bone promotor I.4; for gennemgang se ). Aromataseaktivitet er ikke kun blevet påvist i gonader og placenta, men også i hjerne , fedtvæv , muskler , hår , knogler og karvæv.
Estradiol er det mest potente østrogen, der produceres i kroppen. Det syntetiseres fra testosteron eller østron via henholdsvis aromatase eller 17β-hydroxysteroiddehydrogenase. Den samlede østradiolproduktionshastighed hos den menneskelige mand er blevet anslået til 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) pr. dag, hvoraf ca. 20 % produceres direkte af testiklerne . Ca. 60 % af det cirkulerende østradiol stammer fra direkte testikelsekretion eller fra konvertering af testikel-androgener. Den resterende del stammer fra perifer konvertering af binyrebarkagtige androgener . Den gennemsnitlige østradiolplasmakoncentration hos mænd er kun ca. 1/200 af den gennemsnitlige plasmatestosteronkoncentration og kan sammenlignes med de østradiolniveauer, der findes hos kvinder i den tidlige follikelfase af menstruationscyklus.
Fænotype af aromatasemangel og -overskud
Der er til dato beskrevet otte mænd med aromatasemangel: syv voksne og en nyfødt . Estradiolniveauet hos disse hanner var ekstremt lavt. Alle voksne aromatase-deficiente mænd udviste en bemærkelsesværdigt lav knoglemasse og ufusionerede epifyser, hvilket førte til lineær vækst i voksenalderen og en kropslængde over gennemsnittet. Testikelstørrelsen hos disse mænd varierede fra mikro- til makroorchidisme, og plasmatestosteronniveauerne varierede omtrent i overensstemmelse med testikelstørrelsen. Niveauerne af luteiniserende hormon (LH) var enten normale eller forhøjede. Fire mænd var infertile, og hos en yngre mand var fertiliteten ikke beskrevet. To mænd med aromatase-defekt havde en bror, som også led af infertilitet på trods af en normal aromatase-genotype, hvilket tyder på en ikke-relateret anden tilstand. Når de blev behandlet med østradiol, lukkede epifyserne sig, BMD steg og forstyrrelser i lipidprofilen forbedredes hos de fleste af disse patienter.
På den anden side er der rapporteret om flere, for det meste familiære tilfælde af aromataseoverskud. Det kliniske billede består af gynækomasti, accelereret vækst og for tidlig knoglemodning på grund af overdreven perifer østrogen-syntese. Stratakis et al. beskrev en familie med aromataseoverskudssyndrom, hvor syndromet syntes at være forårsaget af uhensigtsmæssigt høj ekspression af en alternativ første exon. Shozu et al. beskrev en far og hans søn og en ubeslægtet patient med aromataseoverskud forårsaget af en kromosomal rearrangement, som placerede aromatase-genet ved siden af kryptiske promotorer. Som følge heraf blev en uhensigtsmæssig mængde aromatase udtrykt i fedtvævet hos de berørte personer.
Disse caserapporter illustrerer østrogenernes vigtige bidrag til mænds sundhed og identificerer de mulige indikationer og risici ved behandling med aromatasehæmmere hos mænd. Aromatasehæmmere kan anvendes til at behandle eller forebygge gynækomasti. De kan anvendes til at øge gonadotropinsekretionen og dermed stimulere Leydig- og Sertoli-cellefunktionen. Aromatasehæmmere kan anvendes til at forhindre eller forsinke epifyselukning og derved øge voksenhøjden. Et stort problem ved aromatasehæmning er den mulige skadelige virkning på knoglemineraliseringen.
Aromatasehæmmere
Aromatasehæmmere klassificeres som enten steroide eller ikke-steroide, eller som første, anden eller tredje generation. Steroidale inhibitorer, såsom formestan og exemestan, hæmmer aromataseaktiviteten ved at efterligne substratet androstenedion. Ikke-steroide enzymhæmmere som f.eks. anastrozol og letrozol hæmmer enzymaktiviteten ved at binde sig til enzymets hæmjern. Aromatasehæmmere af første generation som f.eks. aminoglutethimid er relativt svage og uspecifikke; de kan også blokere andre steroidogene enzymer, hvilket gør det nødvendigt at give binyrebarkhormontilskud. Tredje generation af inhibitorer som letrozol og anastrozol er potente og hæmmer ikke beslægtede enzymer. De tolereres godt, og bortset fra deres virkninger på østrogenmetabolismen synes deres anvendelse ikke at være forbundet med væsentlige bivirkninger hos postmenopausale kvinder . Selv om aromatasehæmning ved hjælp af anastrozol og letrozol rapporteres at være tæt på 100 %, vil indgift af disse hæmmere til mænd ikke undertrykke plasmaøstradiolniveauerne fuldstændigt. Hos mænd vil tredjegenerations aromatasehæmmere reducere det gennemsnitlige plasmaøstradiol/testosteron-forhold med 77 % . Dette resultat hænger sandsynligvis sammen med de høje plasmakoncentrationer af testosteron, som er en vigtig forløber for østradiolsyntese hos voksne mænd. Da aromatasehæmning er dosisafhængig, er det blevet foreslået, at aromatase er mindre undertrykt i testiklerne sammenlignet med fedt- og muskelvæv, hvilket forklarer den ufuldstændige effektivitet af aromatasehæmning hos mænd. Aromataseaktiviteten er høj i testiklerne, og det molære forhold mellem testosteron og letrozol er meget højere i testiklerne sammenlignet med fedt- og muskelvæv. Når testikulær testosteron- og østradiolsyntese undertrykkes, og testosteron administreres exogent i kombination med letrozol, undertrykkes østradiol/testosteron-forholdet imidlertid med 81 % , hvilket kun er marginalt forskelligt fra undertrykkelsen af dette forhold hos intakte mænd efter behandling med letrozol. Denne ufuldstændige undertrykkelse kan betragtes som fordelagtig, da den forhindrer en overdreven reduktion af østrogenniveauet hos mænd og de mulige bivirkninger, der kan være forbundet hermed. Hos postmenopausale kvinder med brystkarcinom reducerer langtidsbrug af potente aromatasehæmmere de cirkulerende østradiolniveauer med 88 % og er forbundet med negative virkninger på knoglerne . På grund af de meget højere østrogenniveauer hos behandlede mænd er det endnu ikke afgjort, om dette også gælder for mænd.
Virkninger af aromatasehæmning på frigivelse af luteiniserende hormon og testosteronproduktion
Det er velkendt fra eksperimentelle beviser og fra kliniske observationer, at østradiol har kraftige virkninger på gonadotropinfrigivelse hos mænd. Modulation af plasmaøstradiolniveauerne inden for det mandlige fysiologiske område er forbundet med stærke virkninger på plasmaniveauerne af LH gennem en virkning på hypofyseniveau . En sænkning af østradiolniveauet ved indgivelse af en aromatasehæmmer er forbundet med en stigning i niveauerne af LH, follikelstimulerende hormon (FSH) og testosteron . Aromatasehæmmere er derfor blevet foreslået som et redskab til at øge testosteronniveauet hos mænd med et lavt testosteronniveau. På grund af deres virkemåde er brugen af aromatasehæmmere begrænset til mænd med i det mindste en vis restfunktion af hypothalamo-hypofyse-gonadalaksen. Derfor er aromatasehæmmere blevet afprøvet hos ældre mænd, der lider af såkaldt sent indstillet hypogonadisme eller delvis androgenmangel. Ældning hos mænd er forbundet med et gradvist fald i det samlede og frie testosteronniveau som følge af en kombineret testikel- og hypothalamisk dysfunktion. Faldet i testosteronniveauet er blevet inddraget i patogenesen for fysisk skrøbelighed hos ældre mænd. Androgenbehandling er derfor blevet anbefalet til ældre mænd med tegn og symptomer på androgenmangel og utvetydigt lave plasmatestosteronniveauer .
Aromatasehæmmere kan være et attraktivt alternativ til traditionel testosteronsubstitution hos ældre mænd, fordi disse forbindelser kan indgives oralt en gang dagligt og kan resultere i fysiologiske 24-timers testosteronprofiler. Desuden er misbrug af aromatasehæmmere usandsynligt, da testosteronniveauerne ikke vil blive stimuleret til voldsomt suprafysiologiske niveauer. En lille, kontrolleret undersøgelse viste, at anastrozol i en dosis på 1 mg dagligt i 12 uger vil resultere i en fordobling af det gennemsnitlige biotilgængelige testosteronniveau hos ældre mænd . En nyere undersøgelse viste også en moderat, men signifikant virkning af aromatasehæmning på østradiol- og testosteronniveauerne hos ældre mænd . Behandling med atamestan 100 mg en gang dagligt resulterede i en 40 % stigning i det samlede testosteronniveau efter 36 uger . Der blev dog ikke set nogen gavnlige virkninger på muskelstyrke, kropssammensætning eller livskvalitetsscore. En lignende stigning i testosteronniveauet uden effekt på kropssammensætning og styrke blev rapporteret i en undersøgelse, hvor ældre mænd med grænseværdige lave niveauer af serumtestosteron blev behandlet med anastrozol i 1 år . Der er en række mulige forklaringer på manglen på en klar behandlingseffekt. For det første var antallet af undersøgte forsøgspersoner relativt lille. Desuden var de gennemsnitlige baseline-testosteronniveauer i de behandlede grupper i eller kun lidt under normalområdet for unge voksne mænd, og den relative stigning i testosteronniveauerne kan have været for lille. Det er blevet foreslået, at mænd med de laveste baseline-testosteronniveauer har mest gavn af testosteronsubstitution . Endelig kan de reducerede østradiolniveauer have påvirket den forventede stigning i den magre kropsmasse . Disse observationer skitserer en alvorlig begrænsning af brugen af aromatasehæmmere hos ældre mænd; den stimulerende virkning på testosteronniveauerne kan være for svag, især hos de mænd med de laveste baseline testosteronniveauer, som potentielt ville have mest gavn.
Virkninger af aromatasehæmning hos overvægtige mænd
Perifer androgen aromatisering er forstærket hos personer med øget kropsmasseindeks . Massivt overvægtige mænd viser markant øgede plasma østradiolkoncentrationer og lave testosteronkoncentrationer . I tre små undersøgelser er letrozol eller testolacton blevet administreret til morbidt overvægtige mænd for at forbedre deres testosteronniveauer . Behandlingen resulterede i en normalisering af testosteronniveauerne hos alle forsøgspersoner med en samtidig undertrykkelse af de oprindeligt forhøjede østradiolniveauer. Denne normalisering af østradiol/testosteron-forholdet kan være en fordel på grund af testosterons undertrykkende virkninger på ekspressionen af østrogenreceptor β, som i sig selv, i tilstedeværelse af høje østradiolniveauer, kan undertrykke ekspressionen af GLUT-4, hvilket fører til insulininsensitivitet . Et casestudie beskriver en morbidt overvægtig infertil mand, som efter en lignende behandling med anastrozol viste en normaliseret hypofyse-testis-akse, spermatogenese og fertilitet . Testosteronniveauerne vil imidlertid også forbedres ved vægttab , hvilket er den foretrukne intervention for overvægtige mænd med eller uden lavt testosteronniveau.
Virkninger af aromatasehæmning på frigivelse af follikelstimulerende hormon og spermatogenese
Men selv om FSH-frigivelse primært er under kontrol af inhibin, har cirkulerende østradiol en væsentlig effekt på FSH-niveauerne hos mænd. Aromatasehæmning resulterer i en tredobbelt stigning i FSH-niveauerne hos eugonadale mænd og kan potentielt stimulere sædproduktionen. Tidligere undersøgelser med anvendelse af tamoxifen eller clomifen til at øge FSH-niveauerne viste ikke entydige beviser for effektiviteten af denne fremgangsmåde . Ukontrollerede undersøgelser med anastrozol, testolacton eller letrozol har vist visse beviser for en positiv virkning på sædkoncentrationen og -motiliteten . Et dobbeltblindet crossover-forsøg med testolacton viste imidlertid ikke en signifikant forbedring af sædkvaliteten hos mænd med oligospermi . For nylig viste en undersøgelse, hvor anastrozol blev tilføjet til behandlingen med tamoxifen hos mænd med idiopatisk oligoasthenoteratozoospermi og et nedsat forhold mellem testosteron og østradiol efter behandling med tamoxifen alene, en øget graviditetsrate sammenlignet med gruppen uden tilsætning af aromatasehæmmere . Endelig blev det beskrevet, at forbehandling med aromatasehæmmere førte til positive resultater af testikulær sædudtagning hos patienter med Klinefelters syndrom med lave testosteronkoncentrationer før behandling: mænd, fra hvis testikler der blev udtaget sædceller, viste højere testosteronniveauer efter behandling og testosteron over østradiol-forhold sammenlignet med mænd, hos hvem der ikke kunne udtages sædceller, mens forbehandlingsniveauer af testosteron, LH og FSH ikke forudsagde resultatet af behandlingsresultatet .
Virkninger af aromatasehæmning på knoglemetabolisme og epifyselukning
Estrogener er afgørende for epifyselukning hos drenge. Aromatasehæmmere kan derfor anvendes til at sænke østradiolniveauet og dermed bremse den epifysiske modning. Denne fremgangsmåde har vist sig at være vellykket i sjældne tilstande såsom aromatase-overskudssyndromet og høje østrogenniveauer som følge af Sertoli-celtumorer hos drenge med Peutz-Jeghers syndrom . Hos drenge med familiær mandlig tidlig pubertet på grund af aktiverende mutationer i LH-receptoren, også kendt som testotoksicose, er behandling med et antiandrogen i kombination med en aromatasehæmmer for at forhindre virkninger på knoglerne den foretrukne behandling. I en tidligere undersøgelse viste en kombination af spironolacton og testolacton sig at være effektiv , mens der i senere undersøgelser blev anvendt en kombination af bicalutamid og anastrozol .
Aromatasehæmning er også blevet undersøgt hos drenge med idiopatisk kortvoksenhed. Drenge med en gennemsnitsalder på 11 år ved undersøgelsens start blev behandlet med letrozol 2,5 mg en gang dagligt eller placebo i 2 år . Letrozolbehandling var forbundet med højere plasmaniveauer af gonadotropiner og testosteron hos drenge, der kom i pubertet i løbet af undersøgelsen. På trods af dette faktum var plasmaøstradiolniveauerne for det meste lavere i den letrozolbehandlede gruppe . Begge grupper viste samme væksthastighed, men knoglealderen udviklede sig betydeligt langsommere i letrozolgruppen, hvilket resulterede i en gevinst på 5,9 cm i forventet voksenhøjde. Det forhold, at væksthastigheden ikke blev påvirket, er bemærkelsesværdigt i lyset af den observation, at hos voksne mænd, der blev behandlet med en kombination af testosteron og anastrozol, var reaktionerne på GH-sekretagoger mindre end hos mænd, der blev behandlet med en kombination af testosteron og placebo; GH- og IGF-1-koncentrationerne var positivt korreleret med østradiolniveauerne. Også hos letrozol-behandlede drenge, hos hvem behandlingen startede i begyndelsen af puberteten, var IGF-I-niveauerne lavere end hos placebo-behandlede kontroller . Som forventet viste GH-deficiente drenge, der blev behandlet med GH og anastrozol, en større stigning i højden end deres kun GH-behandlede kontroller .
Drenge med konstitutionel forsinkelse af puberteten er typisk små for deres alder, og den endelige voksenhøjde er ofte i det lav-normale område. Disse drenge kan behandles med androgener for at fremkalde puberteten. Selv om testosteron inducerer væksthastighed, vil de østrogener, der aromatiseres fra testosteron, fremskynde den epifysiske modning og af den grund reducere den voksne højde yderligere. Kombinationen af testosteron og letrozol blev derfor afprøvet hos drenge med konstitutionel forsinkelse af puberteten. Denne kombinationsbehandling øgede effektivt væksthastigheden, men den epifysiske modning var langsommere i den letrozolbehandlede gruppe, hvilket førte til en signifikant stigning i den forudsagte voksenhøjde .
Virkninger af aromatasehæmning på mandlige bryster
Aromatasehæmmere er almindeligt ordineret til hormonresponsivt brystkarcinom hos postmenopausale kvinder. Det er velkendt, at aromatasehæmning resulterer i en dramatisk reduktion af tumorøstrogenkoncentrationerne . Da gynækomasti hos mænd formodentlig skyldes en ubalance mellem androgen- og østrogenvirkning, blev aromatasehæmning afprøvet som behandling af gynækomasti hos drenge. Behandling med anastrozol dagligt i 6 måneder resulterede imidlertid ikke i en signifikant forbedring sammenlignet med placebo . Dette er i overensstemmelse med de data, der er opsummeret i en nylig gennemgang , der beskriver lignende reaktioner på placebo, tamoxifen og anastrozol i en række observationsundersøgelser. Anastrozol blev også undersøgt i en gruppe af prostatacancerpatienter, der blev behandlet med bicalutamid, en androgenantagonist . En dosis på 1 mg dagligt viste sig at være mildt effektiv mod forekomsten af gynækomasti. Tamoxifen var dog langt mere effektivt til forebyggelse af gynækomasti hos disse mænd . På grund af disse skuffende resultater anbefales aromatasehæmmere ikke som førstevalgsbehandling af gynækomasti hos mænd.
Data om behandling af mandlige brysttumorer med aromatasehæmmere er sparsomme og tyder på, at denne behandlingsform sandsynligvis ikke vil være en succes på grund af den uønskede virkning af øgede testosteronniveauer, hvilket gør det umuligt at nå de lave østradiolniveauer, der opnås hos postmenopausale kvinder efter denne behandling . Kombinationen med en GnRH-analog for at forhindre denne stigning gav heller ikke gavnlige resultater.
Sikkerhed og betænkeligheder ved aromatasehæmmere hos mænd
Den omfattende erfaring med tredjegenerations aromatasehæmmere hos postmenopausale kvinder har ikke afsløret større bivirkninger i forbindelse med deres anvendelse. Langtidsbrug hos postmenopausale kvinder er forbundet med en moderat stigning i knogleresorptionen og et beskedent fald i BMD sammenlignet med placebo . Som skitseret ovenfor er lav BMD et karakteristisk tegn på aromatasemangel, men også hos normale mænd viste de fleste tværsnitsundersøgelser, at biotilgængelige eller samlede østradiolniveauer er forbundet med BMD . Den primære bekymring i forbindelse med aromatasehæmning hos mænd er derfor den negative virkning, den kan have på knoglemetabolismen. I de fleste undersøgelser, der anvender aromatasehæmmere hos mænd, faldt østradiolniveauerne kun moderat. Desuden er undertrykkelsen af plasmaøstradiolniveauet hos mænd forbundet med en stigning i gonadotropinniveauet, som stimulerer produktionen af testosteron, den vigtigste forløber for østradiolsyntese. Khosla et al. foreslog en tærskel for biotilgængeligt østradiol på 30 pM, hvorunder BMD syntes at være stærkt og negativt forbundet med plasmakoncentrationen af biotilgængeligt østradiol hos mænd. Tærskelværdier bør fortolkes med stor forsigtighed, da de i høj grad afhænger af de metoder, der anvendes til måling af det samlede eller biotilgængelige østradiolniveau. Disse forfattere anvendte ammoniumsulfatudfældning til at måle biotilgængelige østradiolniveauer, hvorimod hvis de havde beregnet biotilgængelige østradiolniveauer ved hjælp af den populære Sodergard-ligning, kunne deres foreslåede tærskelværdi have været så høj som 75 pM. I eksperimentelle sammenhænge var selektiv tilbagetrækning af østradiol hos mænd forbundet med en stigning i markører for knogleresorption . I de hidtil offentliggjorte undersøgelser synes aromatasehæmning hos mænd ikke at være forbundet med negative virkninger på knoglerne i en række undersøgelser , men i en nyere undersøgelse blev der observeret et fald i rygsøjlens BMD efter et års behandling af ældre mænd med anastrozol . Desuden viste en korttidsundersøgelse ikke negative virkninger af aromatasehæmning hos ældre mænd på kardiovaskulære markører . Det er dog ikke sikkert, at denne konklusion også gælder for drenge: Der blev observeret vertebrale deformiteter hos drenge, der blev behandlet for forsinket pubertetsindtræden . Desuden kan hyperandrogenisme induceret af behandling med aromatasehæmmere resultere i nedsat HDL-kolesterol og forhøjet hæmoglobinniveau , hvilket indikerer behovet for opfølgning under behandlingen. Den samme gruppe af investigatorer konkluderede, at der ikke kunne påvises nogen virkninger af letrozol på kognitive præstationer i en gruppe præpubertære drenge . I en gruppe ældre mænd, der fik exogent testosteron enenthat, forhindrede tilføjelsen af anastrozol til det injicerede androgen den androgeninducerede forbedring af den verbale hukommelse, men påvirkede ikke den specielle hukommelse .