Målsætninger
- Forstå indikationerne for antibiotikabehandling ved akut bihulebetændelse.
- Kendskab til de potentielle skader ved uhensigtsmæssig ordination af antibiotika for den enkelte patient og for befolkningen som helhed.
- Gennemgå evidensen for effektiviteten af kvalitetsforbedringsindsatser for at reducere uhensigtsmæssig brug af antibiotika.
Sag &Kommentar: Del 1
En rask 53-årig kvinde præsenterede sig for sin praktiserende læge med symptomer fra de øvre luftveje og mulig bihulebetændelse. Hun fik ordineret Augmentin (amoxicillin-clavulanat). På trods af denne behandling var hendes symptomer vedvarende. Hun fik derefter ordineret azithromycin.
Symptomer på infektioner i de øvre luftveje (URI) er blandt de mest almindelige klager hos læger i primærsektoren, med 83,1 millioner besøg i 2002 (1) , hvoraf 3,1 millioner i sidste ende blev tilskrevet akut bihulebetændelse hos voksne.(2) Bihulebetændelse opstår efter eller i forbindelse med en viral URI. Inflammation af det respiratoriske epithel, der beklæder bihulerne i næseborene (oftest kæbehulerne), fører til obstruktion af bihuleåbningerne og til ophobning af slim i bihulerne. Den tilstødende næseslimhinde er uvægerligt også betændt. Denne proces fører til de typiske sinussymptomer med hovedpine, tilstoppet næse og udflåd samt smerter eller tryk i ansigtet, undertiden ledsaget af nysen, tandpine eller feber.
De fleste tilfælde af akut sinusitis er forårsaget af virus, og kun 0.5 %-2 % af tilfældene af viral sinusitis udvikler sig til en bakteriel infektion. 3) Det er imidlertid vanskeligt at skelne mellem viral og bakteriel sinusitis på klinisk grundlag, da man ikke har fundet, at et enkelt symptom eller et enkelt fund ved fysisk undersøgelse kan forudsige bakteriel sinusitis. De typiske symptomer på bihulebetændelse – hovedpine og tilstoppet næse – forudsiger ikke pålideligt en bakteriel infektion, og billeddannende undersøgelser (såsom CT-scanning eller almindelige røntgenbilleder af bihulerne) er ofte unormale ved både viral og bakteriel bihulebetændelse. I 2001 anbefalede Centers for Disease Control and Prevention (CDC), at akut bakteriel rhinosinusitis kun diagnosticeres, når en patient har tre kliniske kriterier (4):
– Maxillære smerter eller ømhed i ansigtet eller tænderne.
– Mucopurulent nasal udflåd.
– Symptomerne har varet i 7 dage eller mere.
Dertil kommer, at forværring af symptomerne efter indledende forbedring syntes at være moderat forudsigende for bakteriel infektion i nogle undersøgelser. En praksisvejledning fra 2007 fra American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery bekræftede generelt CDC’s retningslinjer. 5) Begge retningslinjer anbefaler amoxicillin som det foretrukne indledende antibiotikum, når antibiotika er berettiget, da de fleste tilfælde af bakteriel bihulebetændelse er forårsaget af Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae eller Moraxella catarrhalis.
Trods disse retningslinjer er overbehandling af akut bihulebetændelse med antibiotika almindeligt forekommende. En undersøgelse fra 2007 viste, at der blev ordineret antibiotika i 82,7 % af de ambulante besøg på grund af akut bihulebetændelse.2 Mange af disse recepter er unødvendige, da langt de fleste tilfælde af bihulebetændelse er af viral oprindelse – især når symptomerne har varet i mindre end 1 uge.
I dette tilfælde burde den primære læge have spurgt patienten om symptomernes varighed, karakteren af næseflåd og tilstedeværelsen af tandpine og undersøgt hende for tegn på ømhed over kæbehulerne. Antibiotisk behandling med amoxicillin ville have været berettiget, hvis de tre ovennævnte kliniske kriterier var til stede. Hvis antibiotika ikke var berettiget, skulle behandlingen have fokuseret på symptomatisk behandling, herunder dekongestanter og antiinflammatoriske midler.
Patienten fik ordineret Augmentin (amoxicillin-clavulanat) som indledende behandling. Selv om dette middel er det næstmest almindelige antibiotikum, der ordineres til akut sinusitis (efter amoxicillin) (2) , illustrerer valget heraf i dette scenario en anden facet af uhensigtsmæssig antibiotikaanvendelse: ordination af bredspektret midler, når smalspektret antibiotika er indiceret. Brugen af bredspektret antibiotika steg betydeligt i løbet af 1990’erne. I forbindelse med bihulebetændelse steg ordinationen af bredspektralstoffer fra mindre end 20 % (af de tilfælde, hvor der blev ordineret antibiotika) i 1991 til mere end 40 % i 1999(6). Både amoxicillin-clavulanat og azithromycin betragtes som bredspektralstoffer, og ingen af dem har vist sig at være signifikant mere effektive til at kurere bihulebetændelse end amoxicillin. Selv hvis antibiotika havde været berettiget i dette tilfælde – hvilket er usandsynligt – burde behandlingen have bestået af amoxicillin sammen med symptomatiske behandlinger. Et andet antibiotikaforløb kunne kun være berettiget, hvis der var mistanke om infektion med en resistent organisme, hvilket ville være usandsynligt i en tidligere rask patient uden nyere antibiotikaanamnese.
Sag & Kommentar: Del 2
Kort efter at have påbegyndt sit andet antibiotikaforløb begyndte patienten at føle sig utilpas. Et par dage senere blev hun fundet nede i sit hjem af sin datter. Patienten blev bragt til akutmodtagelsen til vurdering. Hendes undersøgelse afslørede dyb anæmi på grund af livlig autoimmun hæmolyse. Man mente, at dette skyldtes den amoxicillin-clavulanat, hun havde fået. Hun blev sat i højdosis immunosuppressiv behandling med steroider.
Og selv om antibiotika har givet ubestridelige fordele for patienterne, siden de blev indført i medicinsk praksis, medfører uhensigtsmæssig brug af disse midler negative virkninger for både enkeltpersoner og befolkningen som helhed. Beta-lactam-antibiotika som amoxicillin er generelt ret sikre, men ordinerende læger og patienter skal være opmærksomme på en lang række potentielle bivirkninger, der spænder fra almindelige problemer som antibiotika-associeret diarré (som kan forekomme hos op til 34 % af de patienter, der modtager et typisk forløb med amoxicillin-clavulanat), til sjældne, men farlige reaktioner som Clostridium difficile colitis, anafylaksi eller denne patients problem: autoimmun hæmolyse. Mange antibiotika kan forårsage lægemiddelinduceret autoimmun hæmolytisk anæmi; i tilfælde af penicilliner er mekanismen generelt via dannelse af lægemiddelspecifikke IgG-antistoffer i patientens serum, hvilket resulterer i en direkte antiglobulin (Coombs’) positiv hæmolytisk anæmi(7). Amoxicillin blev først anerkendt som årsag til autoimmun hæmolytisk anæmi for mere end 2 årtier siden.(8) Selv om milde tilfælde kan håndteres ved at trække antibiotikaet tilbage, kræver tilfælde af alvorlig symptomatisk anæmi behandling med glukokortikoider i høje doser, som hos denne patient.
Den vigtigste effekt på befolkningsniveau af overforbrug af antibiotika er det udbredte og voksende problem med antimikrobiel resistens (AMR). AMR er et forværrende problem blandt mange bakterier, herunder Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae og Escherichia coli-organismer, der forårsager almindelige kliniske syndromer som f.eks. cellulitis, samfundserhvervet lungebetændelse og urinvejsinfektion. Disse lægemiddelresistente patogener, der tidligere var begrænset til hospitaler, bliver mere og mere udbredt i samfundet, og nogle data tyder på, at tidligere behandling med antibiotika kan øge den enkelte patients sandsynlighed for at få en infektion med en lægemiddelresistent bakterie(9) AMR medfører betydelige samfundsmæssige omkostninger, da infektioner med lægemiddelresistente bakterier er forbundet med øget sygelighed, dødelighed og sundhedsudgifter.
Antibiotikaforbrug fører til AMR via to mekanismer: skabelse af en modtagelig vært ved at fjerne en persons normale bakterieflora og et selektivt pres, der fremmer overlevelse af bakteriestammer med genetiske mutationer, der giver antibiotikaresistens.(10) På grund af denne tætte sammenhæng mellem antibiotikaforskrivning og udvikling af AMR har omfattende nationale og internationale bestræbelser (11) fokuseret på at reducere antibiotikaforskrivningen til tilstande, hvor antibiotika normalt ikke er indiceret. CDC’s “Get Smart”-kampagne er et fremtrædende eksempel(12).(12) Et vigtigt fokus i disse bestræbelser er at reducere antibiotikaforskrivningen i forbindelse med akutte luftvejsinfektioner (ARI), herunder bihulebetændelse, da disse infektioner sjældent har bakteriel oprindelse.
Sag & Kommentar: Del 3
Patientens hospitalsforløb var præget af multiorgansvigt, septisk chok og spontan tarmperforation, der krævede hæmikolektomi. Undersøgelse af tarmen viste Aspergillus, hvilket førte til en diagnose af dissemineret aspergillose. Trods aggressiv antimykotisk behandling bukkede patienten i sidste ende under for en overvældende infektion og døde.
Denne patient led et tragisk udfald, der sandsynligvis er relateret til uhensigtsmæssig ordination af antibiotika. Selv om komplikationerne og det endelige resultat i dette tilfælde er yderst sjældne, er problemet med uhensigtsmæssig ordination af antibiotika desværre stadig almindeligt. I løbet af det seneste årti er antibiotikaforskrivningen af ARI’er faldet som følge af offentlig omtale og uddannelse vedrørende antimikrobiel resistens. Forskrivningen af virusinfektioner er dog fortsat høj: i 2002 blev næsten halvdelen af voksne med uspecifikke ARI’er stadig ordineret antibiotika(13).(13) Begrænset succes med at reducere den samlede antibiotikaforskrivning kan blive modvirket af en markant stigning i ordinationen af bredspektret antibiotika, hvis brug fordobledes i 1990’erne.(6)
En klinikers beslutning om at ordinere antibiotika er resultatet af flere faktorer, herunder patientfaktorer (patienter forventer ofte at få ordineret antibiotika til behandling af luftvejsinfektioner), lægefaktorer (læger bruger ofte heuristik til at vurdere, om antibiotika er berettiget, snarere end at stole på evidensbaserede kriterier) og sundhedssystemfaktorer (krav om forudgående godkendelse af akutte aftaler kan resultere i færre besøg på grund af luftvejssymptomer og tilsvarende færre antibiotikaordinationer).(10) Kvalitetsforbedringsbestræbelser (QI) for at reducere uhensigtsmæssig antibiotikaforskrivning har anvendt forskellige metoder til at uddanne patienter og klinikere om indikationer for antibiotikaforskrivning. Der er også blevet anvendt målrettet feedback til klinikere om deres forskriftspraksis. I flere europæiske lande og amerikanske delstater er man i gang med kampagner i hele samfundet, hvor man anvender massemediekommunikation og andre strategier, der samtidig henvender sig til patienter og klinikere.
Gennemgange af offentliggjorte QI-indsatser viser, at de er moderat effektive med hensyn til at reducere uhensigtsmæssig ordination og mindske unødvendig brug af bredspektret antibiotika.(10, 14) Selv om ingen enkelt strategi synes at være entydigt effektiv, omfatter lovende strategier massemediekampagner i kombination med målrettet uddannelse af klinikere og brug af eksplicitte algoritmer til støtte for klinisk beslutningstagning for at angive, hvornår det er hensigtsmæssigt at ordinere antibiotika. Et beslutningsstøttesystem kunne have været meget nyttigt i dette tilfælde. I et sådant system ville klinikeren være blevet bedt om at indtaste patientens aktuelle symptomer og tegn, og systemet ville give patientspecifikke behandlingsanbefalinger. Et nyligt klynge-randomiseret forsøg med et håndholdt computerbaseret beslutningsstøttesystem til ordination ved luftvejsinfektioner opnåede betydelige reduktioner i antibiotikaforbruget i hele samfundet i samfund i Utah og Idaho. 1)
Antibiotikaordination ved luftvejssymptomer er ofte drevet af en læges ønske om at reagere på en patients udtrykkelige (eller underforståede) anmodning om antibiotika.(16) Forskning har imidlertid vist, at selv patienter, der udtrykkeligt anmoder om antibiotika, er tilfredse, hvis klinikere direkte henvender sig til deres bekymringer ved at forklare begrundelsen for ikke at ordinere antibiotika og i stedet tilbyde symptomatisk behandling.(17) QI-indsatser for at reducere antibiotikaforskrivning har ikke forårsaget øget utilfredshed med behandlingen.(10)
Det tragiske kliniske resultat i dette tilfælde er utvivlsomt sjældent, men hvis uhensigtsmæssig antibiotikaforskrivning fortsætter ukontrolleret, kan de samfundsmæssige omkostninger blive lige så dramatiske. Den markante stigning i infektioner forårsaget af methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) (18) er blot ét eksempel på de kliniske konsekvenser af lægemiddelresistente bakterier – et problem, som utvivlsomt vil blive forværret, hvis den vilkårlige antibiotikaanvendelse fortsætter. På trods af visse succeser er uhensigtsmæssig antibiotikaforskrivning stadig udbredt, og klinikere må tage ansvar for at forbedre deres forskriftspraksis. Selv om dette tilfælde umiddelbart kan synes at være et eksempel på “kaskade iatrogenese” (19) snarere end en egentlig medicinsk fejl, bliver manglende overholdelse af evidensbaserede behandlingsretningslinjer i stigende grad behandlet som en fejl (20), og det er klinikernes ansvar at udøve fornuftig antibiotikaforskrivning for at undgå betydelige sundhedsmæssige konsekvenser for deres patienter i fremtiden.
Take-Home Points
- Uhensigtsmæssig antibiotikaforskrivning er fortsat almindelig, især i forbindelse med akutte luftvejsinfektioner.
- Klinikere bør følge evidensbaserede behandlingsretningslinjer for bihulebetændelse.
- Samfundsdækkende kampagner og beslutningsstøttesystemer til klinikere er lovende midler til at bekæmpe overforskrivning af antibiotika.
Sumant Ranji, MD Assistant Clinical Professor, Division of Hospital Medicine University of California, San Francisco
Faculty Disclosure: Dr. Ranji har erklæret, at hverken han eller nogen af hans nærmeste familiemedlemmer har et økonomisk arrangement eller andet forhold til producenterne af kommercielle produkter, der diskuteres i denne aktivitet til medicinsk efteruddannelse. Desuden indeholder hans kommentar ikke oplysninger om forsøgsbrug eller off-label brug af farmaceutiske produkter eller medicinsk udstyr.
1. Woodwell DA, Cherry DK. National Ambulatory Medical Care Survey: 2002 summary. Adv Data. August 2004:1-44.
2. Sharp HJ, Denman D, Denman D, Puumala S, Leopold DA. Behandling af akut og kronisk rhinosinusitis i USA, 1999-2002. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;133:260-265.
3. Piccirillo JF. Akut bakteriel bihulebetændelse. N Engl J Med. 2004;351:902-910.
4. Hickner JM, Bartlett JG, Besser RE, et al. Principper for hensigtsmæssig brug af antibiotika ved akut rhinosinusitis hos voksne: baggrund. Ann Intern Med. 2001;134:498-505.
5. Rosenfeld RM, Andes D, Bhattacharyya N, et al. Clinical practice guideline: adult sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007;137(suppl 3):S1-S31.
6. Steinman MA, Gonzales R, Linder JA, Landefeld CS. Ændret brug af antibiotika i ambulant praksis i kommunalt regi, 1991-1999. Ann Intern Med. 2003;138:525-533.
7. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmun hæmolytisk anæmi. Am J Hematol. 2002;69:258-271.
8. Gmür J, Wälti M, Neftel KA. Amoxicillin-induceret immunhæmolyse. Acta Haematol. 1985;74:230-233.
9. Moellering RC Jr, Graybill JR, McGowan JE Jr, Corey L, og American Society for Microbiology. Initiativ til forebyggelse af antimikrobiel resistens – en opdatering: referater fra et ekspertpanel om resistens. Am J Infect Control. 2007;35:S1-S23; quiz S4-S6.
10. Ranji SR, Steinman MA, Shojania KG, et al. Antibiotic Prescribing Behavior; vol 4. I: Shojania KG, McDonald KM, Wachter RM, Wachter RM, Owens DK, eds. Closing the Quality Gap: A Critical Analysis of Quality Improvement Strategies. Technical Review 9. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2006. AHRQ Publication No. 04-0051-4.
11. Goossens H, Guillemot D, Ferech M, et al. Nationale kampagner for at forbedre antibiotikaforbruget. Eur J Clin Pharmacol. 2006;62:373-379.
12. Interagency Task Force on Antimicrobial Resistance. En handlingsplan for folkesundhed til bekæmpelse af antimikrobiel resistens. Centers for Disease Control and Prevention-websted. Tilgængelig på: http://www.cdc.gov/drugresistance/actionplan/html/index.htm.
13. Roumie CL, Halasa NB, Grijalva CG, et al. Trends in antibiotic prescribing for adults in the United States–1995 to 2002. J Gen Intern Med. 2005;20:697-702.
14. Steinman MA, Ranji SR, Ranji SR, Shojania KG, Gonzales R. Improving antibiotic selection: a systematic review and quantitative analysis of quality improvement strategies. Med Care. 2006;44:617-628.
15. Samore MH, Bateman K, Alder SC, et al. Clinical decision support and appropriateness of antimicrobial prescribing: a randomized trial. JAMA. 2005;294:2305-2314.
16. Wilson AA, Crane LA, Barrett PH, Gonzales R. Offentlige overbevisninger og brug af antibiotika ved akut luftvejssygdom. J Gen Intern Med. 1999;14:658-662.
17. Mangione-Smith R, McGlynn EA, Elliott MN, Krogstad P, Brook RH. Forholdet mellem opfattede forældreforventninger og børnelægernes adfærd i forbindelse med antimikrobiel ordination af lægemidler. Pediatrics. 1999;103:711-718.
18. Klevens RM, Morrison MA, Nadle J, et al. Invasive methicillinresistente Staphylococcus aureus-infektioner i USA. JAMA. 2007;298:1763-1771.
19. Hofer TP, Hayward RA. Er dårlige resultater af tvivlsomme kliniske beslutninger forebyggelige medicinske fejl? Et tilfælde af kaskade iatrogenese. Ann Intern Med. 2002;137:327-333.
20. Wachter RM, Foster NE, Foster NE, Dudley RA. Medicare’s beslutning om at tilbageholde betaling for hospitalsfejl: Djævelen ligger i detaljerne. Jt Comm J Qual Patient Saf. 2008;34:116-123.