KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
ACTONEL har en affinitet for hydroxyapatitkrystaller i knogle og virker som et antiresorptivt middel. På det cellulære niveau hæmmer ACTONEL osteoklaster. Osteoklasterne klæber normalt til knogleoverfladen,men viser tegn på reduceret aktiv resorption (f.eks. manglende ruffled border).Histomorfometri hos rotter, hunde og minipigs viste, at ACTONEL-behandling reducerer knogleomsætningen(aktiveringsfrekvens, dvs. den hastighed, hvormed knogleomdannelsessteder aktiveres) og knogleresorptionenpå omdannelsesstederne.
Pharmakodynamik
ACTONEL-behandling nedsætter den forhøjede knogleomsætningshastighed, der typisk ses ved postmenopausal osteoporose. I kliniske forsøg resulterede administration af ACTONEL til postmenopausale kvinder i fald i biokemiske markører for knogleomsætning, herunder urindeoxypyridinolin/kreatinin og urinkollagen-krydsbundet N-telopeptid (markører for knogleresorption) og serum knoglespecifik alkalisk fosfatase (en markør for knogledannelse). Ved 5 mg-dosis var faldet i deoxypyridinolin/kreatinin tydeligt inden for 14 dage efter behandlingen. Ændringer i knogledannelsesmarkører blev observeret senere end ændringer i resorptionsmarkører, som forventet på grund af knogleresorptionens og knogledannelsens koblede natur; fald i knoglespecifik alkalisk fosfatase på ca. 20 % var tydelige inden for 3 måneders behandling. Markører for knogleomsætning nåede et lavpunkt på ca. 40 % under baselineværdierne ved den sjette måned af behandlingen og forblev stabile ved fortsat behandling i op til 3 år. Knogleomsætningen nedsættes så tidligt som 14 dage og maksimalt inden for ca. 6 måneders behandling med opnåelse af en ny stabil tilstand, der mere nærmer sig den hastighed af knogleomsætningen, der ses hos præmenopausale kvinder. I en 1-årig undersøgelse, der sammenlignede daglige versus ugentlige eller ugentlige doseringsregimer af ACTONEL til behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder, nedsatte ACTONEL 5 mg dagligt og ACTONEL 35 mg en gang om ugen det collagen-krydsbundne Ntelopeptid i urinen med henholdsvis 60 % og 61 %. Desuden blev serum knoglespecifik alkalisk fosfatase også reduceret med henholdsvis 42 % og 41 % i ACTONEL 5 mg dagligt og ACTONEL 35 mg en gang om ugen-grupperne. Når postmenopausale kvinder med osteoporose blev behandlet i 1 år medACTONEL 5 mg dagligt eller ACTONEL 75 mg to på hinanden følgende dage om måneden, blev collagen-crosslinkedN-telopeptid i urinen reduceret med henholdsvis 54 % og 52 %, og serum knoglespecifik alkalisk fosfatase blev reduceret med henholdsvis 36 % og 35 %. I et 1-årigt studie, der sammenlignede ACTONEL 5 mg dagligt med ACTONEL 150 mg en gang om måneden hos kvinder med postmenopausal osteoporose, blev urinkollagen tværbunden N-telopeptid i urinen reduceret med henholdsvis 52 % og 49 %, og serum knoglespecifik alkalisk fosfatase blev reduceret med henholdsvis 31 % og 32 %.
Osteoporose hos mænd
I et 2-årigt studie af mænd med osteoporose resulterede behandling med ACTONEL 35 mg en gang om ugen i et gennemsnitligt fald fra baseline sammenlignet med placebo på 16 % (placebo 20 %; ACTONEL 35 mg 37 %) for knogleresorptionsmarkøren urinkollagen tværbunden N-telopeptid, 45 % (placebo -6 %; ACTONEL 35 mg 39 %) for knogleresorptionsmarkøren serum C-telopeptid og 27 % (placebo -2 %; ACTONEL 35 mg 25 %) for knogledannelsesmarkøren serum knoglespecifik alkalisk fosfatase.
Glukokortikoidinduceret osteoporose
Osteoporose ved brug af glukokortikoid forekommer som følge af hæmmet knogledannelse og øget knogleresorption, hvilket resulterer i et nettotab af knogler. ACTONEL nedsætter knogleresorptionen uden direkte at hæmme knogledannelsen.
I to 1-årige kliniske forsøg til behandling og forebyggelse af glukokortikoidinduceret osteoporose nedsatte ACTONEL 5 mg collagen-krydsbundet N-telopeptid i urinen (en markør for knogleresorption) og knoglespecifik alkalisk fosfatase i serum (en markør for knogledannelse) med henholdsvis 50 % til 55 % og 25 % til 30 % inden for 3 til 6 måneder efter behandlingens begyndelse.
Paget’s sygdom
Paget’s knoglesygdom er en kronisk, fokal skeletforstyrrelse, der er karakteriseret ved stærkt øget og uordnet knogleomdannelse. Overdreven osteoklastisk knogleresorption efterfølges af osteoblastisk knoglenydannelse, hvilket fører til, at den normale knoglearkitektur erstattes af en desorganiseret, forstørret og svækket knoglestruktur.
I pagetiske patienter, der blev behandlet med ACTONEL 30 mg dagligt i 2 måneder, vendte knogleomsætningen tilbage til det normale hos størstedelen af patienterne, hvilket fremgik af signifikante reduktioner i alkalisk fosfatase i serum (en markør for knogledannelse) og i hydroxyprolin/kreatinin og deoxypyridinolin/kreatinin i urinen (markører for knogleresorption).
Farmakokinetik
Absorption
Baseret på samtidig modellering af serum- og urindata opnås den maksimale absorption efter en oral dosis efter ca. 1 time (T ) og sker i hele den øvre del af mave-tarmkanalen. Den del af dosis, der absorberes, er uafhængig af dosis i det undersøgte område (enkeltdosis, fra 2,5 mg til 30 mg; flerdosis, fra 2,5 mg til 5 mg). Steady-state-tilstande i serum observeres inden for 57 dage efter daglig dosering. Den gennemsnitlige absolutte orale biotilgængelighed af 30 mg tabletten er 0,63 % (90 % CI: 0,54 % til 0,75 %)og er sammenlignelig med en opløsning.
Fødevareeffekt
Udstrækningen af absorptionen af en 30 mg dosis (tre 10 mg tabletter), når den indgives 0,5 timer før morgenmad, er reduceret med 55 % sammenlignet med dosering i fastende tilstand (ingen mad eller drikke i 10 timer før eller 4 timer efter dosering). Dosering 1 time før morgenmad reducerer absorptionsomfanget med 30 % sammenlignet med dosering i fastende tilstand. Dosering enten 0,5 timer før morgenmad eller 2 timer efter aftensmad (aftensmåltid) resulterer i en lignende grad af absorption. ACTONEL er effektivt, når det administreres mindst 30 minutter før morgenmad.
Distribution
Det gennemsnitlige steady-state fordelingsvolumen for risedronat er 13,8 L/kg hos mennesker. Plasmaproteinbinding af lægemidlet hos mennesker er ca. 24 %. Prækliniske undersøgelser hos rotter og hunde, der er doseret intravenøst med enkeltdoser af risedronat, viser, at ca. 60 % af dosis fordeles til knogler. resten af dosis udskilles i urinen. Efter oral dosering af flere gange hos rotter var optagelsen af risedronat i blødt væv i intervallet 0,001 % til 0,01 %.
Metabolisme
Der er ingen tegn på systemisk metabolisme af risedronat.
Udskillelse
I unge raske forsøgspersoner blev ca. halvdelen af den absorberede dosis risedronat udskilt i urinen inden for 24 timer, og 85 % af en intravenøs dosis blev genvundet i urinen i løbet af 28 dage. Baseret på simultan modellering af serum- og urindata var den gennemsnitlige renale clearance 105 mL/min (CV = 34 %) og den gennemsnitlige samlede clearance 122 mL/min (CV = 19 %), idet forskellen primært afspejlede ikke-rensclearance eller clearance som følge af adsorption til knogle. Den renale clearance er ikke koncentrationsafhængig, og der er en lineær sammenhæng mellem renal clearance og kreatininclearance. Ikke-absorberet lægemiddel elimineres uændret i fæces. Hos osteopeniske postmenopausale kvinder var den terminale eksponentielle halveringstid 561 timer, den gennemsnitlige renale clearance var 52 mL/min (CV = 25 %), og den gennemsnitlige samlede clearance var73 mL/min (CV = 15 %).
Specifikke populationer
Pædiatrisk
Aktonel er ikke indiceret til brug hos pædiatriske patienter .
Køn
Biotilgængelighed og farmakokinetik efter oral indgift er ens hos mænd ogkvinder.
Geriatrisk
Biotilgængelighed og disponering er ens hos ældre (over 60 år) og yngre personer. Der er ingen dosisjustering nødvendig.
Race
Farmakokinetiske forskelle på grund af race er ikke blevet undersøgt.
Renal svækkelse
Risedronat udskilles uændret primært via nyrerne. Sammenlignet med personer med normal nyrefunktion var den renale clearance af risedronat nedsat med ca. 70 % hos patienter med en kreatininclearance på ca. 30 mL/min. ACTONEL anbefales ikke til brug hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 mL/min) på grund af manglende klinisk erfaring. Der er ingen dosisjustering nødvendig hos patienter med en kreatininclearance større end eller lig med 30 mL/min.
Hepatisk svækkelse
Der er ikke udført undersøgelser til vurdering af risedronats sikkerhed eller effekt hos patienter med hepatisk svækkelse. Risedronat metaboliseres ikke i leverpræparater fra rotter, hunde og mennesker. Ubetydelige mængder (mindre end 0,1 % af intravenøs dosis) af lægemidlet udskilles i galde hos rotter. Derfor er det usandsynligt, at der er behov for dosisjustering hos patienter med nedsat leverfunktion.
Lægemiddelinteraktioner
Ingen specifikke undersøgelser af lægemiddelinteraktioner blev udført. Risedronat bliver ikkemetaboliseret og inducerer eller hæmmer ikke hepatiske mikrosomale lægemiddelmetaboliserende enzymer (CytochromP450) .
Toksikologi og/eller farmakologi
Risedronat viste potent anti-osteoklast, antiresorptiv aktivitet hos ovariectomerede rotter ogminipigs. Knoglemasse og biomekanisk styrke blev forøget dosisafhængigt ved daglige orale doser op til 4 og 25 gange den human anbefalede orale dosis på 5 mg for henholdsvis rotter og minipigge.Risedronatbehandling opretholdt den positive korrelation mellem BMD og knoglestyrke og havde ingen negativ effekt på knoglestruktur eller mineralisering. Hos intakte hunde inducerede risedronat positiv knoglebalance på niveauet af knogleombygningsenheden ved orale doser, der varierede fra 0,5 til 1,5 gange den menneskelige daglige dosis på 5 mg/dag.
I hunde, der blev behandlet med en oral dosis på ca. 5 gange den menneskelige daglige dosis, forårsagede risedronat en forsinkelse i frakturheling af radius. Den observerede forsinkelse i frakturheling svarer til andre bisfosfonater. Denne virkning opstod ikke ved en dosis på ca. 0,5 gange den humane daglige dosis.
Schenk rotteassayet, baseret på histologisk undersøgelse af epifyserne hos voksende rotter efter lægemiddelbehandling, viste, at risedronat ikke forstyrrede knoglemineraliseringen selv ved den højeste dosis, der blev testet, hvilket var ca. 3500 gange den laveste antiresorptive dosis i denne model (1,5 mcg/kg/dag) og ca. 800 gange den humane daglige dosis på 5 mg. Dette indikerer, at ACTONELadministreret i den terapeutiske dosis sandsynligvis ikke inducerer osteomalaci.
Doseringsmultiplikatorer angivet ovenfor er baseret på den anbefalede humane dosis på 5 mg/dag og normaliseret ved hjælp af kropsoverfladeareal (mg/m2 ).
Kliniske undersøgelser
Behandling af osteoporose hos postmenopausale kvinder
Fraktureffektiviteten af ACTONEL 5 mg dagligt til behandling af postmenopausal osteoporose blev påvist i 2 store, randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser, der omfattede i alt næsten 4.000 postmenopausale kvinder under lignende protokoller. Den multinationale undersøgelse (VERT MN) (ACTONEL 5 mg, N = 408) blev primært gennemført i Europa og Australien; en anden undersøgelse blev gennemført i Nordamerika (VERT NA) (ACTONEL 5 mg, N = 821). Patienterne blev udvalgt på grundlag af radiografiske tegn på tidligere vertebrale frakturer og havde derfor etableret sygdom. det gennemsnitlige antal prævalente vertebrale frakturer pr. patient ved studiestart var 4 i VERT MN og 2,5 i VERT NA, med et bredt spektrum af baseline BMD-niveauer. Alle patienter i disse undersøgelser modtog supplerende calcium 1000 mg/dag. Patienter med lave 25-hydroxyvitamin D3-niveauer (ca. 40nmol/L eller mindre) fik også supplerende D-vitamin 500 internationale enheder/dag.
Effekt på vertebrale frakturer
Frakturer af tidligere ikke-deformerede hvirvler (nye frakturer) og forværring af allerede eksisterende vertebralfrakturer blev diagnosticeret radiografisk; nogle af disse frakturer var også forbundet med symptomer (dvs. kliniske frakturer). Røntgenbilleder af rygsøjlen blev planlagt årligt, og prospektivt planlagte analyser blev baseret på tiden til en patients første diagnosticerede fraktur. Det primære endepunkt for disse undersøgelser var forekomsten af nye og forværrede vertebrale frakturer i perioden fra 0 til 3 år. ACTONEL 5 mg dagligt reducerede signifikant forekomsten af nye og forværrede vertebralfrakturer og af nye vertebralfrakturer i både VERT NA og VERT MN på alle tidspunkter (tabel 3).Den reduktion i risikoen, der blev set i undergruppen af patienter, som havde 2 eller flere vertebralfrakturer ved studiestart, svarede til den, der blev set i den samlede studiepopulation.
Tabel 3: Virkningen af ACTONEL på risikoen for vertebrale frakturer
| Andel patienter med fraktur (%)a | ||||||
| VERT NA | Placebo N = 678 |
ACTONEL 5 mg N = 696 |
Absolute risikoreduktion (%) | Relativ risikoreduktion (%) | ||
| Ny og forværring | ||||||
| 01 år | 7.2 | 3.9 | 3.3 | 3.3 | 49 | |
| 02 År | 12.8 | 8.0 | 4.8 | 4.8 | 42 | |
| 03 År | 18.5 | 13.9 | 4.6 | 33 | ||
| Nyt | ||||||
| 01 År | 6.4 | 2.4 | 4.0 | 65 | ||
| 02 År | 11.7 | 5.8 | 5.8 | 5.9 | 55 | |
| 03 År | 16.3 | 16.3 | 11.3 | 5.0 | 41 | |
| VERT MN | Placebo N = 346 |
ACTONEL 5 mg N = 344 |
Absolute risiko Reduktion (%) | Relativ risikoreduktion (%) | ||
| Ny og forværring | ||||||
| 01 år | 15.3 | 8.2 | 7.1 | 7.1 | 50 | |
| 02 År | 28.3 | 13.9 | 14.4 | 56 | ||
| 03 År | 34.0 | 21.8 | 12.2 | 46 | ||
| Nyt | ||||||
| 01 År | 13,3 | 5,6 | 7,7 | 61 | ||
| 02 År | 24.7 | 11.6 | 13.1 | 59 | ||
| 03 År | 29.0 | 18.1 | 10.9 | 49 | ||
| aBeregnet efter Kaplan-Meier-metoden. | ||||||
Effekt på osteoporose-relaterede ikke-ryghvirvelsøjlenære frakturer
I VERT MN og VERT NA blev der defineret et prospektivt planlagt effektmål bestående af allradiografisk bekræftede frakturer på skeletsteder, der accepteres som associeret med osteoporose.Frakturer på disse steder blev samlet benævnt osteoporoserelaterede ikke-ryghvirvelsøjlerelaterede frakturer.ACTONEL 5 mg dagligt reducerede signifikant forekomsten af ikke-ryghvirvelsøjlerelaterede osteoporoserelaterede frakturer over 3 år i VERT NA (8 % mod 5 %; relativ risikoreduktion 39 %) og reducerede forekomsten af frakturer i VERT MN fra 16 % til 11 %. Der var en signifikant reduktion fra 11 % til 7 %, da undersøgelserne blev kombineret, med en tilsvarende 36 % reduktion i den relative risiko. Figur 1 viser de samlede resultater samt resultaterne på de enkelte skeletsteder for de kombinerede undersøgelser.
Figur 1: Nonvertebal Osteoporose -Relaterede frakturer Kumulativ incidens over 3 år
Kombineret VERTMN og VERT NA
Effekt på knoglemineraltæthed
Resultaterne af 4 randomiserede, placebokontrollerede forsøg hos kvinder med postmenopausal osteoporose (VERT MN, VERT NA, BMD MN, BMD NA) viser, at ACTONEL 5 mg dagligt øger BMD på rygsøjlen, hoften og håndleddet sammenlignet med de virkninger, der er set med placebo. Tabel 4 viser de signifikante stigninger i BMD, der er set ved lænderygsøjlen, lårbenshalsen, lårbenstrochanteren og midtskaftet radius i disse forsøg sammenlignet med placebo. I begge VERT-undersøgelser (VERT MN og VERT NA) gav ACTONEL 5 mg dagligt stigninger i BMD i lænderyggen, som var progressive i løbet af de 3 års behandling, og som var statistisk signifikante i forhold til baseline og i forhold til placebo efter 6 måneder og på alle senere tidspunkter.
Tabel 4: Gennemsnitlig procentvis stigning i BMD fra baseline hos patienter, der fik ACTONEL5 mg eller placebo ved endpointa
| VERT MNb | VERT NAb | BMD MNc | BMD NAc | ||||||
| Placebo N = 323 |
5 mg N = 323 |
Placebo N = 599 |
5 mg N = 606 |
Placebo N = 161 |
5 mg N = 148 |
Placebo N = 191 |
5 mg N = 193 |
||
| Lumbal rygsøjle | 1.0 | 6.6 | 0.8 | 5.0 | 0.0 | 4.0 | 0.2 | 4.8 | |
| Femoral Neck | -1.4 | 1.6 | -1.0 | 1.4 | -1.1 | 1.3 | 0.1 | 2,4 | |
| Femoral Trochanter | -1,9 | 3,9 | -0,5 | 3,0 | -0,5 | -0.6 | 2,5 | 1,3 | 4,0 |
| Midtakselradius | -1,5* | 0,2* | -1.2* | 0,1* | ND | ND | |||
| aEndpunktsværdien er værdien på undersøgelsens sidste tidspunkt for alle patienter, der fik målt BMD på dette tidspunkt; ellers anvendes den sidste BMD-værdi efter basislinjen før undersøgelsens sidste tidspunkt. bDen varighed af studierne var 3 år. cDen varighed af studierne var 1,5 til 2 år. * BMD af midtskaftsradius blev målt i en delmængde af centre i VERT MN (placebo, N = 222; 5 mg, N = 214) og VERT NA (placebo, N = 310; 5 mg, N = 306). ND = analyse ikke udført |
|||||||||
ACTONEL 35 mg en gang om ugen (N = 485) viste sig at være ikke ringere end ACTONEL 5 mg dagligt (N = 480) i en 1-årig, dobbeltblindet, multicenterundersøgelse af postmenopausale kvinder med osteoporose. I den primære effektanalyse af gennemførte patienter var den gennemsnitlige stigning fra baseline i BMD i lænderyggen efter 1 år 4,0 % (3,7, 4,3; 95 % konfidensinterval ) i gruppen med 5 mg dagligt (N = 391) og 3,9 % (3,6, 4,3; 95 % CI) i gruppen med 35 mg en gang om ugen (N = 387), og den gennemsnitlige forskel mellem 5 mg dagligt og 35 mg en gang om ugen var 0,1 % (-0,4, 0,6; 95 % CI). Resultaterne af intent-to-treat-analysen med den sidste observation fremført var i overensstemmelse med den primære effektivitetsanalyse af gennemførte patienter. De 2 behandlingsgrupper var også ens med hensyn til BMD-stigninger på andre skeletalsites.
I en dobbeltblind, multicenterundersøgelse af postmenopausale kvinder med osteoporose viste behandling medACTONEL 75 mg to på hinanden følgende dage om måneden (N = 616) sig at være ikke-inferiør i forhold til ACTONEL 5 mg dagligt (N = 613). I den primære effektanalyse af gennemførte behandlinger var de gennemsnitlige stigninger fra baseline i BMD i lænderyggen efter 1 år 3,6 % (3,3, 3,9; 95 % CI) i gruppen med 5 mg dagligt (N = 527) og 3,4 % (3,1, 3,7; 95 % CI) i gruppen med 75 mg to dage om måneden (N = 524) med en meandifference mellem grupperne på 0,2 % (-0,2, 0,6; 95 % CI). Resultaterne af intent-to-treat-analysen med den sidste observation fremført var i overensstemmelse med den primære effektivitetsanalyse af gennemførere. De 2 behandlingsgrupper var også ens med hensyn til BMD-stigninger på andre skeletalsites.
ACTONEL 150 mg en gang om måneden (N = 650) viste sig ikke at være ringere end ACTONEL 5 mg dagligt (N = 642) i en 1-årig, dobbeltblind, multicenterundersøgelse af postmenopausale kvinder med osteoporose. Den primære effektanalyse blev udført hos alle randomiserede patienter med baseline- og post-baseline BMD-værdier for lænderygsøjlen (modificeret intent-to-treat-population) ved hjælp af sidste observation fremført.Den gennemsnitlige stigning fra baseline i BMD i lænderyggen efter 1 år var 3,4 % (3,0, 3,8; 95 % CI) i gruppen med 5 mg dagligt (N = 561) og 3,5 % (3,1, 3,9; 95 % CI) i gruppen med 150 mg en gang om måneden (N = 578)med en gennemsnitlig forskel mellem grupperne på -0,1 % (-0,5, 0,3; 95 % CI). Resultaterne af kompletteringsanalysen var i overensstemmelse med den primære effektivitetsanalyse. De 2 behandlingsgrupper var også ens med hensyn til BMD-stigninger på andre skeletområder.
Histologi/Histomorfometri
Knoglebiopsier fra 110 postmenopausale kvinder blev indhentet ved slutpunktet. Patienterne havde modtagetplacebo eller daglig ACTONEL (2,5 mg eller 5 mg) i 2 til 3 år. Histologisk evaluering (N = 103) viste ingen osteomalaci, nedsat knoglemineralisering eller andre negative virkninger på knoglen hos ACTONEL-behandlede kvinder. Disse resultater viser, at knogle, der dannes under ACTONEL-administration, er af normal kvalitet. Den histomorfometriske parameter mineraliserende overflade, et indeks for knogleomsætning, blev vurderet på baggrund af biopsiprøver ved baseline og efter behandlingen fra 21 patienter behandlet med placebo og 23 patienter behandlet med ACTONEL 5 mg. Mineraliserende overflade faldt moderat hos ACTONELbehandlede patienter (median procentvis ændring: placebo, -21%; ACTONEL 5 mg, -74%), hvilket er i overensstemmelse med de kendte virkninger af behandlingen på knogleomsætningen.
Effekt på højde
I de to 3-årige studier af osteoporosebehandling blev stående højde målt årligt med stadiometer.Både ACTONEL- og placebobehandlede grupper mistede højde i løbet af studierne. Patienter, der fikACTONEL, havde et statistisk signifikant mindre tab af højde end de patienter, der fik placebo. IVERT MN var den årlige højdeændring i medianen -2,4 mm/år i placebogruppen sammenlignet med -1,3 mm/år i ACTONEL 5 mg dagligt-gruppen. I VERT NA var den årlige mediane højdeændring -1,1 mm/år i placebogruppen sammenlignet med -0,7 mm/år i ACTONEL 5 mg dagligt-gruppen.
Forebyggelse af osteoporose hos postmenopausale kvinder
Sikkerheden og effektiviteten af ACTONEL 5 mg dagligt til forebyggelse af postmenopausalosteoporose blev påvist i et 2-årigt, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 383 postmenopausale kvinder (aldersinterval 42 til 63 år) inden for tre år efter menopause (ACTONEL 5 mg,N = 129). Alle patienterne i denne undersøgelse fik tilskud af calcium 1000 mg/dag. Der blev observeret stigninger i BMD allerede 3 måneder efter påbegyndelse af ACTONEL-behandlingen. ACTONEL 5 mg dagligt gav signifikante gennemsnitlige stigninger i BMD ved lænderygsøjlen, lårhalsen og trochanteren sammenlignet med placebo ved undersøgelsens afslutning (figur 2). ACTONEL 5 mg dagligt var også effektivt hos patienter med lavere baseline BMD i lænderyggen (mere end 1 SD under det præmenopausale gennemsnit) og hos patienter med normal baseline BMD i lænderyggen. Knoglemineraltætheden ved den distale radius faldt hos bådeACTONEL- og placebobehandlede kvinder efter 1 års behandling.
Figur 2: Ændring i BMD fra baseline
2-årigt forebyggelsesstudie
Sikkerheden og effektiviteten af ACTONEL 35 mg en gang om ugen til forebyggelse af postmenopausalosteoporose blev påvist i et 1-årigt, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie af 278 patienter(ACTONEL 35 mg, N = 136). Alle patienter blev suppleret med 1000 mg elementært calcium og400 internationale enheder D-vitamin om dagen. Den primære effektmåling var den procentvise ændring i BMD i lænderygsøjlen i forhold til baseline efter 1 års behandling ved hjælp af LOCF (last observation carriedforward). ACTONEL 35 mg en gang om ugen resulterede i en statistisk signifikant gennemsnitlig forskel i forhold til placebo i BMD i lænderyggen på +2,9 % (mindste kvadratmiddelværdi for placebo -1,05 %; risedronat +1,83 %).ACTONEL 35 mg en gang om ugen viste også en statistisk signifikant gennemsnitlig forskel i forhold til placebo iBMD ved den samlede proximale femur på +1,5 % (placebo -0,53 %; risedronat +1,01 %), femurhals på+1,2 % (placebo -1,00 %; risedronat +0.22%) og trochanter på +1,8% (placebo -0,74%; risedronat+1,07%).
Kombineret administration med hormonerstatningsterapi
Effekterne af at kombinere ACTONEL 5 mg dagligt med konjugeret østrogen 0.625 mg dagligt (N = 263)blev sammenlignet med virkningerne af konjugeret østrogen alene (N = 261) i et 1-årigt, randomiseret, dobbeltblindet studie af kvinder i alderen 37 til 82 år, som i gennemsnit var 14 år postmenopausale. BMD-resultaterne for denne undersøgelse er præsenteret i tabel 5.
Tabel 5 Procentvis ændring fra baseline i BMD efter 1 års behandling
| Estrogen 0.625 mg N = 261 |
|||
| Lumbal rygsøjle | 4.6 ± 0,20 | 5,2 ± 0,23 | |
| Femoralhals | 1,8 ± 0,25 | 2,7 ± 0.25 | |
| Femoral Trochanter | 3,2 ± 0,28 | 3,7 ± 0,25 | |
| Midshaft Radius | 0.4 ± 0,14 | 0,7 ± 0,17 | |
| Distal Radius | 1,7 ± 0,17 | ||
| Distal Radius | 1,7 ± 0.24 | 1,6 ± 0,28 | |
| Værdierne er vist som gennemsnitlig (±SEM) procentvis ændring fra baseline. | |||
Histologi/Histomorfometri
Knoglebiopsier fra 53 postmenopausale kvinder blev indhentet ved slutpunktet. Patienterne havde modtagetACTONEL 5 mg plus østrogen eller østrogen-alone en gang dagligt i 1 år. Histologisk evaluering (N = 47)viste, at knoglen hos patienter behandlet med ACTONEL plus østrogen havde normal lamellestruktur og normal mineralisering. Den histomorfometriske parameter mineraliserende overflade, et mål for knogleomsætning, blev vurderet på grundlag af biopsiprøver ved baseline og efter behandlingen fra 12 patienter, der blev behandlet med ACTONEL plus østrogen og 12 patienter, der blev behandlet med østrogen-alone. Mineraliseringsoverfladen faldt i begge behandlingsgrupper (median procentvis ændring: ACTONEL plus østrogen, -79 %; østrogen alene, -50 %), hvilket er i overensstemmelse med de kendte virkninger af disse midler på knogleomsætningen.
Mænd med osteoporose
Virkningerne af ACTONEL 35 mg en gang om ugen på BMD blev undersøgt i en 2-årig, dobbeltblind, placebokontrolleret, multinational undersøgelse hos 285 mænd med osteoporose (ACTONEL, N = 192). Patienterne havde en gennemsnitsalder på 61 år (interval 36 til 84 år), og 95 % var kaukasiske. Ved baseline var den gennemsnitlige T-score for lænderygsøjlen -3,2 og den gennemsnitlige T-score for lårhalsen -2,4. Alle patienter i undersøgelsen havde enten 1) en BMD T-score mindre end eller lig med -2 ved lårhalsen og mindre end eller lig med -1 ved lænderyggen, eller 2) en BMD T-score mindre end eller lig med -1 ved lårhalsen og mindre end eller lig med -2,5 ved lænderyggen. Alle patienter fik tilskud af calcium 1000 mg/dag og D-vitamin 400 til 500 internationale enheder/dag. ACTONEL 35 mg en gang om ugen gav signifikante gennemsnitlige stigninger iBMD ved lænderygsøjlen, lårhalsen, trochanter og den samlede hofte sammenlignet med placebo efter 2 års behandling (behandlingsforskel: lænderygsøjlen, 4,5 %; lårhalsen, 1,1 %; trochanteren, 2,2 %; den samlede proximalfemur, 1,5 %).
Glukokortikoid-induceret osteoporose
Bone Mineral Density
To 1-årige, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg hos patienter, der tog mere end eller lig med7.5 mg/dag prednison eller tilsvarende viste, at ACTONEL 5 mg dagligt var effektivt til forebyggelse og behandling af glukokortikoidinduceret osteoporose hos mænd og kvinder, der enten påbegyndte eller fortsatte glukokortikoidbehandling. Effektiviteten af ACTONEL-behandling til glukokortikoidinduceret osteoporose ud over et år er ikke blevet undersøgt.
Præventionsundersøgelsen omfattede 228 patienter (ACTONEL 5 mg, N = 76) (18 til 85 år), hvoraf hver havde påbegyndt glukokortikoidbehandling (gennemsnitlig daglig dosis prednison 21 mg) inden for de foregående 3 måneder (gennemsnitlig varighed af brugen før undersøgelse 1.8 måneder) for reumatiske sygdomme, hud- og lungesygdomme.Den gennemsnitlige BMD i lænderyggen var normal ved baseline (gennemsnitlig T-score -0,7). Alle patienter i denne undersøgelse modtog supplerende calcium 500 mg/dag. Ved den tredje måned af behandlingen, og som fortsatte gennem den etårige behandling, oplevede placebogruppen tab af BMD ved lænderygsøjlen, lårhalsen og trochanteren, mens BMD blev opretholdt eller øget i ACTONEL 5 mg-gruppen. På hvert skeletsted var der statistisk signifikante forskelle mellem placebogruppen og ACTONEL 5 mg-gruppen på alle tidspunkter (måned 3, 6, 9 og 12). Behandlingsforskellene øgedes med fortsat behandling. Selv om BMD steg ved den distale radius i ACTONEL 5 mg-gruppen sammenlignet medplacebogruppen, var forskellen ikke statistisk signifikant. Forskellene mellem placebo ogACTONEL 5 mg efter 1 år var 3,8 % ved lænderygsøjlen, 4,1 % ved lårhalsen og 4,6 % ved thetrochanter, som vist i figur 3. Resultaterne på disse skeletsteder svarede til de samlede resultater, når undergrupperne af mænd og postmenopausale kvinder, men ikke præmenopausale kvinder, blev analyseret særskilt. ACTONEL var effektivt ved lænderygsøjlen, lårhalsen og trochanter uanset alder (under 65 år vs. over eller lig med 65 år), køn, tidligere og samtidig glukokortikoiddosis eller baseline BMD. Positive behandlingseffekter blev også observeret hos patienter, der tog glukokortikoider for en række reumatologiske lidelser i udlandet, hvoraf de mest almindelige var reumatoid arthritis, temporalarteritis og polymyalgia rheumatica.
Den behandlingsundersøgelse af lignende design indskrev 290 patienter (ACTONEL 5 mg, N = 100) (19 til 85 år) med fortsat, langvarig (større end eller lig med 6 måneder) brug af glukokortikoider (meanduration af brug før undersøgelsen 60 måneder; gennemsnitlig daglig dosis prednison 15 mg) for reumatiske, hud- og lungesygdomme. Den gennemsnitlige BMD i lænderyggen ved baseline var lav (1.63 SD under gennemsnittet for den unge sundhedspopulation), og 28 % af patienterne lå mere end 2,5 SD under gennemsnittet. Alle patienter i denne undersøgelse modtog supplerende calcium 1000 mg/dag og D-vitamin 400 internationale enheder/dag.
Efter 1 års behandling var BMD i placebogruppen inden for 1% af baseline-niveauet ved lænderyggen, lårhalsen og trochanter. ACTONEL 5 mg øgede BMD ved lænderygsøjlen (2,9 %),lårbenshals (1,8 %) og trochanter (2,4 %). Forskellene mellem ACTONEL og placebo var2,7 % ved lænderygsøjlen, 1,9 % ved lårhalsen og 1,6 % ved trochanteren, som vist i figur 4. Forskellene var statistisk signifikante for lænderygsøjlen og lårhalsen, men ikke ved femoraltrochanter. ACTONEL var på samme måde effektiv på BMD i lænderyggen uanset alder (mindre end 65 vs. over eller lig med 65), køn eller glukokortikoiddosis før studiet. Der blev også observeret positive behandlingseffekter hos patienter, der tog glukokortikoider for en bred vifte af reumatologiske lidelser, hvoraf de mest almindelige var reumatoid arthritis, arteritis temporalis og polymyalgia rheumatica.
Figur 3: Ændring i BMD fra baseline-patienter, der for nylig har påbegyndt glukokortikoidbehandling
Figur 4: Ændring i BMD fra baseline Patienter i langvarig glukokortikoidbehandling
Vertebrale frakturer
I forebyggelsesundersøgelsen af patienter, der påbegyndte glukokortikoidbehandling, blev forekomsten af vertebrale frakturer efter 1 år reduceret fra 17% i placebogruppen til 6% i ACTONEL-gruppen. I behandlingsstudiet af patienter, der fortsatte med glukokortikoider, blev forekomsten af vertebrale frakturer reduceret fra 15 % i placebogruppen til 5 % i ACTONEL-gruppen (figur 5). Den statistisk signifikante reduktion af forekomsten af hvirvelfrakturer i analysen af de kombinerede undersøgelser svarede til en absolut risikoreduktion på 11 % og en relativ risikoreduktion på 70 %. Alle vertebrale frakturer blev diagnosticeret radiografisk; nogle af disse frakturer var også forbundet med symptomer (dvs. kliniske frakturer).
Figur 5: Forekomst af vertebrale frakturer hos patienter, der påbegynder eller fortsætter glukokortikoidbehandling
Histologi/histomorfometri
Knoglebiopsier fra 40 patienter i glukokortikoidbehandling blev indhentet ved slutpunktet. Patienterne havde fået placebo eller daglig ACTONEL (2,5 mg eller 5 mg) i 1 år. Histologisk evaluering (N = 33)viste, at knogle dannet under behandling med ACTONEL havde normal lamelstruktur og normal mineralisering, og der blev ikke observeret nogen knogle- eller marvabnormaliteter. Den histomorfometriske parametermineraliseringsoverflade, et mål for knogleomsætning, blev vurderet på grundlag af baseline- og postbehandlingsbiopsiprøver fra 10 patienter, der blev behandlet med ACTONEL 5 mg. Mineraliserende overflade faldt 24 % (median procentvis ændring) hos disse patienter. Kun et lille antal placebobehandlede patienter havde både basislinje- og efterbehandlingsbiopsiprøver, hvilket udelukkede en meningsfuld kvantitativ vurdering.
Behandling af Paget’s Disease
Den effektive virkning af ACTONEL blev påvist i 2 kliniske undersøgelser med 120 mænd og 65 kvinder. Ina dobbeltblind, aktivt kontrolleret undersøgelse af patienter med moderat til svær Paget’s sygdom (serumalkalinephosphatase-niveauer på mindst 2 gange den øvre grænse for normalen), blev patienterne behandlet medACTONEL 30 mg dagligt i 2 måneder eller Didronel (etidronat-dinatrium) 400 mg dagligt i 6 måneder. På dag 180 opnåede 77 % (43/56) af de ACTONEL-behandlede patienter normalisering af serumalkalinephosphatase-niveauerne sammenlignet med 10,5 % (6/57) af de patienter, der blev behandlet med Didronel (p mindre end 0,001). På dag 540, 16 måneder efter ophør af behandlingen, var 53 % (17/32) af de ACTONEL-behandlede patienter og 14 % (4/29) af de Didronel-behandlede patienter med tilgængelige data fortsat i biokemisk remission.
I løbet af de første 180 dage af det aktivt kontrollerede studie demonstrerede 85 % (51/60) af de ACTONEL-behandlede patienter en reduktion på mere end eller lig med 75 % fra baseline i serum alkalisk fosfataseoverskud (forskel mellem det målte niveau og midtpunktet af normalområdet) med 2 måneders behandling sammenlignet med 20 % (12/60) i den Didronel-behandlede gruppe med 6 måneders behandling (p mindre end 0.001).Ændringer i serum alkalisk fosfataseoverskud over tid (vist i figur 6) var signifikante efter kun 30 dages behandling med en 36 % reduktion i serum alkalisk fosfataseoverskud på dette tidspunkt sammenlignet med kun en 6 % reduktion set med Didronel-behandling på samme tidspunkt (p mindre end 0.01).
Figur 6: Gennemsnitlig procentvis ændring fra baseline i serumalkalisk fosfataseoverskud efter besøg
Svaret på ACTONEL-behandling var ens hos patienter med let til meget svær Paget’s sygdom. Tabel6 viser den gennemsnitlige procentvise reduktion fra baseline på dag 180 i overskud af alkalisk fosfatase i serum hos patienter med mild, moderat eller svær sygdom.
Tabel 6 Gennemsnitlig procentvis reduktion fra baseline på dag 180 i samlet overskud af alkalisk fosfatase i serum efter sygdomssværhedsgrad
| ACTONEL 30 mg | Didronel 400 mg | ||||||
| Undergruppe: Baseline Sygdomssværhedsgrad (AP) | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Middelværdi % reduktion | n | Baseline Serum AP (U/L)* | Middelværdi % reduktion | |
| større end 2, mindre end 3x ULN | 32 | 271.6 ± 5,3 | -88,1 | 22 | 277,9 ± 7,45 | -44,6 | |
| Større end eller lig med 3, mindre end 7x ULN | 14 | 475,3 ± 28,8 | -87.5 | 25 | 480,5 ± 26,44 | -35,0 | |
| større end eller lig med 7x ULN | 8 | 1336.5 ± 134.19 | -81.8 | 6 | 1331.5 ± 167.58 | -47.2 | |
| *Værdierne er vist som gennemsnit ± SEM; ULN = øvre grænse for normalværdi. | |||||||
Svaret på ACTONEL-behandling var ens mellem patienter, der tidligere havde modtaget anti-pagetisterapi, og patienter, der ikke havde modtaget anti-pagetisterapi. I den aktivt kontrollerede undersøgelse reagerede 4 patienter, der tidligere ikke reagerede på 1 eller flere behandlingskure med anti-pagetisk terapi (calcitonin, Didronel), på behandling med ACTONEL30 mg dagligt (defineret ved en ændring på mindst 30 % i forhold til baseline). Hver af disse patienter opnåede mindst90% reduktion fra baseline i serumalkalisk fosfataseoverskud, idet 3 patienter opnåedenormalisering af serumalkalisk fosfataseværdierne.
Histomorfometri af knoglen blev undersøgt hos 14 patienter med knoglebiopsier: 9 patienter havde biopsier fra pagetiske knoglelæsioner og 5 patienter fra ikke-pagetiske knoglelæsioner. Knoglebiopsiresultater i ikke-pagetiskknogle afslørede ikke osteomalaci, forringelse af knogleomdannelsen eller induktion af et signifikant fald i knogleomsætningen hos patienter behandlet med ACTONEL.