Abstract
Contextualização. Os leucócitos contidos nos eritrócitos alogénicos (CEP) são a causa de certas reacções adversas associadas à transfusão de sangue. A leucoredução consiste na eliminação de leucócitos em todos os produtos sanguíneos abaixo dos níveis de segurança estabelecidos para qualquer tipo de paciente. Nesta revisão sistemática, avaliamos a eficácia clínica da transfusão alogênica de hemácias leucodepleicas (LD) para prevenir infecções e morte em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos cardiovasculares importantes. Métodos. Buscamos ensaios randomizados controlados (ECR), inscrevendo pacientes submetidos a um procedimento cirúrgico cardiovascular importante e transfundidos com CHD-PRBC. Os dados foram extraídos, e o risco de viés foi avaliado de acordo com as diretrizes da Cochrane. Além disso, foi utilizada a análise sequencial de ensaios (TSA) para avaliar a necessidade de realizar ensaios adicionais. A qualidade das evidências foi avaliada utilizando a abordagem GRADE. Resultados. Sete estudos preencheram os critérios de elegibilidade. A qualidade da evidência foi classificada como moderada para ambos os resultados. A razão de risco de morte por qualquer causa comparando o grupo LD-PRBC versus não-LD-PRBC foi de 0,69 (IC 95% = 0,53 a 0,90; I2 = 0%). A razão de risco para infecção nos mesmos grupos de comparação foi de 0,77 (IC 95% = 0,66 a 0,91; I2 = 0%). O ATS mostrou um resultado conclusivo neste resultado. Conclusões. Encontramos evidências que suportam o uso rotineiro da leucodepleção em pacientes submetidos a um procedimento cirúrgico cardiovascular importante que requer transfusão de hemácias para prevenir morte e infecção. Em caso de infecção, as evidências devem ser consideradas suficientes e conclusivas e, portanto, indicaram que não seriam necessários mais ensaios.
1. Introdução
A transfusão de sangue é uma intervenção aguda implementada para resolver condições de vida e de saúde em curto prazo. A dosagem de hemácias, preparada pela remoção de plasma do sangue total, é normalmente usada para transfundir pacientes com anemia que necessitam de infusão de hemácias para restaurar a oxigenação dos tecidos. No entanto, a transfusão de hemácias PRBC está associada a um risco crescente de eventos adversos infecciosos e não infecciosos, sendo os mais comuns as reações transfusionais febris não hemolíticas, aloimunização do antígeno leucocitário humano (HLA) e refração plaquetária observada em pacientes multitransfundidos, e transmissão de vírus leucotrópicos. Uma das estratégias comumente usadas para prevenir complicações pós-transfusão é a leucodepleção, ou seja, um processo pelo qual os leucócitos são intencionalmente reduzidos em quase 99,99% para PRBC. De acordo com os padrões atuais, os leucócitos residuais de leucócitos PRBC requerem ser <5 × 106 células por unidade de acordo com a FDA ou <1 × 106 células por unidade de acordo com o Conselho da Europa .
Estudos transversais têm focado as vantagens dos leucócitos PRBC leucodepletos para transfusão em cirurgia cardíaca , cirurgia colorretal , cirurgia gastrointestinal , e transplante renal . A cirurgia cardíaca é responsável por uma grande parte das transfusões de sangue administradas a cada ano. As taxas de transfusão têm sido relatadas de 7,8% a 92,8% para combinação de cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) com cirurgia valvar ou outras intervenções cirúrgicas importantes .
Embora as transfusões de sangue sejam necessárias em grandes cirurgias cardiovasculares, vários estudos constataram que as transfusões de sangue também tiveram efeitos deletérios. Considerando as razões acima, este subgrupo da população cirúrgica é de especial interesse para a análise da eficácia e segurança das práticas transfusionais. Vários estudos têm demonstrado que a cirurgia cardíaca está relacionada a traumatismos teciduais, lesão de isquemia-reperfusão e contato com a superfície sangüínea. Estes cenários clínicos induzem efeitos sistêmicos e liberação de mediadores inflamatórios, que supostamente desempenham um papel no desenvolvimento da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (MODS), infecções e complicações pós-operatórias. Além disso, em cirurgia cardíaca, as hemácias são freqüentemente transfundidas e essas transfusões têm sido associadas (dose-dependent) com um risco aumentado de infecções pós-operatórias e mortalidade após a cirurgia cardíaca . Não está claro quais os possíveis mecanismos que esclarecem essa associação, embora a presença de leucócitos alogênicos na hemácia seja hipotética para desempenhar um papel fundamental, provavelmente evoluindo para a resposta inflamatória após a cirurgia cardíaca. Em apoio a este raciocínio, Bilgin et al. encontraram maiores concentrações de mediadores pró-inflamatórios (como IL-6 e IL-10) durante o período pós-operatório em pacientes com cirurgia valvar cardíaca que receberam transfusões de sangue alogênicas contendo leucócitos, em comparação com transfusões de sangue com leucócitos. Isto, por sua vez, apoiaria os potenciais benefícios do uso rotineiro da transfusão de hemácias leucodepletidas no contexto da cirurgia cardíaca para reduzir complicações infecciosas .
Uma revisão anterior relatou que não há evidências claras que apóiem a eficácia da transfusão de hemácias leucodepletidas na prevenção de lesão pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI) ou na redução da mortalidade e complicações infecciosas ou não infecciosas em pacientes submetidos a qualquer tipo de cirurgia . Entretanto, uma heterogeneidade considerável na estimativa conjunta foi encontrada devido à inclusão de diferentes tipos de populações (oncologia, trauma e pacientes de cirurgia cardíaca) que podem ter impedido a detecção de efeitos benéficos em alguns subgrupos particularmente relevantes de pacientes cirúrgicos. Portanto, o objetivo desta revisão foi avaliar os efeitos do DL-PRBC em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos cardiovasculares importantes, que têm maior probabilidade de sofrer perda sanguínea significativa e, consequentemente, têm uma probabilidade muito maior de receber transfusões de produtos sanguíneos .
2. Métodos
Realizamos uma revisão sistemática de ensaios clínicos aleatórios (ECR). O protocolo foi registrado no PROSPERO, um registro prospectivo internacional de protocolos de revisão sistemática (número de registro: CRD42018103104).
2.1. Critérios de Inclusão e Exclusão
Para serem incluídos na revisão, os estudos tiveram que atender aos seguintes critérios: estudo controlado randomizado realizado com pacientes de qualquer idade submetidos a um procedimento cirúrgico cardiovascular importante (como cirurgia valvar, bypass cardíaco e reparo de aneurisma), necessitando de hemácias alogênicas, com o objetivo de comparar as hemácias LD-PRBC com as não LD-PRBC. Além disso, estudos tiveram que relatar resultados sobre morte por qualquer causa e infecção por qualquer causa (não especificada). Foram excluídos estudos com outros desenhos ou que incluíssem pacientes transfundidos com outros componentes sanguíneos como intervenção principal.
2,2. Estratégia de Pesquisa
Realizamos pesquisas eletrônicas sensíveis no Registro Especializado do Grupo Cochrane de Lesões, no Registro Central Cochrane de Ensaios Controlados (CENTRAL, a Biblioteca Cochrane), MEDLINE (OVID 1946 a apresentar), EMBASE (Elsevier), LILACS, Registro de Ensaios Clínicos (http://www.clinicaltrials.gov) e na Plataforma Internacional de Registro de Ensaios Clínicos da OMS (http://apps.who.int/trialsearch/). Fizemos a pesquisa mais recente em 10 de junho de 2018 (ver material suplementar (disponível aqui) para detalhes).
2.3. Screening, Data Extraction, and Assessment of Risk of Bias
Dois autores de revisão independentemente selecionaram todos os títulos e resumos recuperados pela pesquisa em relação aos critérios de seleção e obtiveram textos completos quando necessário. Todas as decisões relativas à inclusão e exclusão foram tomadas por consenso. A extração de dados foi realizada em duplicata e avaliação do risco de viés (RoB) dos estudos incluídos, seguindo o método de avaliação por domínio descrito no Manual Cochrane de Revisões Sistemáticas de Intervenções .
Como suporte para estabelecer nossas conclusões sobre os efeitos do PRBC leucodepletido, desenvolvemos uma tabela de “Resumo das Conclusões” usando a abordagem GRADE para avaliar a qualidade das evidências, de acordo com os métodos e recomendações descritas no Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.4. Análise estatística
Calculamos o efeito conjunto do tratamento para morte por qualquer causa e infecção por qualquer causa por meio da razão de risco (RR) com os correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC), usando a abordagem do modelo de efeitos aleatórios para agrupamento de dados na meta-análise, o que explica a heterogeneidade estatística entre os estudos e leva a uma estimativa mais conservadora do efeito. Estimamos a heterogeneidade estatística na meta-análise utilizando a estatística I2 . Todas estas análises foram realizadas usando RevMan 5.3 .
Usámos análises sequenciais de ensaio (TSA) para estimar o tamanho da informação necessária para morte por qualquer causa e infecção por qualquer causa, a fim de reduzir o risco de erros aleatórios nas nossas conclusões e calcular o tamanho da informação necessária para uma meta-análise. Esta análise torna disponível um limiar estatístico ajustado para benefícios, danos ou futilidade antes de se atingir o tamanho de informação requerido. Ao utilizar este método, objetivamos controlar o risco de erros de tipo I e tipo II devido a dados escassos e testes repetitivos de acumulação de dados .
3. Resultados
3.1. Resultados da Pesquisa de Literatura
Identificamos inicialmente 7.999 registros das estratégias de pesquisa atualizadas até junho de 2018 e mais quatro de outras fontes. Após a remoção das duplicatas, 4.022 registros foram selecionados manualmente e 3.993 registros foram excluídos para título e resumo. Revisamos o texto completo de 29 estudos, dos quais 22 foram excluídos. Finalmente, apenas sete RCTs com 3.154 participantes foram incluídos na análise qualitativa e quantitativa deste relatório (Figura 1).
3.2. Características dos Estudos Incluídos
Dois dos sete estudos incluídos só tinham resumo disponível. Três estudos foram realizados na Holanda (60%) . Todos os estudos incluíram pacientes adultos, com idade média superior a 60 anos. O processo de leucodepleção foi descrito apenas em três dos sete estudos, usando três critérios diferentes (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106, ou 0,15 ± 0,02 × 106, leucócitos por unidade) .
O tamanho da amostra para os pacientes transfundidos variou de 38 a 304 (média 189) para o grupo leucodepletido e 31 a 303 (média 207) para o grupo comparador. No estudo van Hilten 2004, incluímos apenas pacientes submetidos à reparação do aneurisma, excluindo a cirurgia oncológica gastrointestinal. No estudo van de Watering 1998, incluímos o grupo com filtro de armazenamento (SF) dentro do grupo leucodepletido e o grupo com células embaladas (PC) dentro do grupo de comparação. A Tabela 1 descreve as principais características dos estudos incluídos. Em relação ao risco de viés, a maioria dos estudos foi avaliada como “risco pouco claro” em relação ao viés de seleção (geração de seqüência aleatória e ocultação de alocação), devido à falta de detalhes no relatório do estudo. Apenas um estudo foi avaliado como tendo “baixo risco” de viés de cegueira para os participantes, pessoal e avaliadores de resultados . Consideramos os dados de resultados em falta mostrados em van Hilten 2004 como tendo um “alto risco” de viés, devido ao fato de que é provável que as perdas estejam relacionadas com os principais resultados . Além disso, três estudos foram considerados como tendo um “risco pouco claro” de outros enviesamentos .
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RBCs = glóbulos vermelhos. LD: grupo leucodepleted; C: grupo comparador.
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3.3. Morte por qualquer causa
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Conduzimos análise de TSA para determinar a confiabilidade de um dos resultados desta revisão sistemática: morte por qualquer causa (Figura 3). O TSA do LD-PRBC comparado com o controle não-LD-PRBC indicou que o tamanho ideal de informação necessária para detectar com confiabilidade um efeito plausível foi de 5.187 pacientes. Entretanto, 2.771 (53,4%) pacientes haviam sido coletados até o momento. A curva z cumulativa de todos os ensaios cruzou o limite tradicional, mas não cruzou o limite de monitorização sequencial do ensaio. O TSA α – gasto ajustado de 95% de IC sobreposto sem efeito (RR 0,49 e RR 1,02, respectivamente); assim, o TSA produziu um resultado inconclusivo sobre o verdadeiro efeito do LD-PRBC na prevenção da morte por qualquer causa. Portanto, para a morte por qualquer causa, são necessários mais RCTs (Figura 3). De acordo com os critérios do GRADE, a qualidade da evidência foi moderada a baixa (Tabela 2).
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O risco no grupo de intervenção (e seu intervalo de confiança de 95%) é baseado no risco assumido no grupo de comparação e no efeito relativo da intervenção (e seu IC de 95%). IC: intervalo de confiança; RR: razão de risco. A certeza geral na evidência deve ser avaliada para cada resultado importante usando quatro ou três categorias (como alto, moderado, baixo e/ou muito baixo) e definições para cada categoria que sejam consistentes com as definições usadas pelo Grupo de Trabalho GRADE. aDowngraduado porque um estudo tem alto risco de viés devido ao viés de atrito; outro estudo tem outro risco de viés com alto risco de viés; três estudos têm risco pouco claro de viés na geração e na ocultação da seqüência aleatória da alocação. bDowngraduado devido ao alto risco de viés; um estudo tem alto risco de viés devido ao viés de atrito; outro estudo tem alto risco de viés em uma seqüência aleatória; cinco estudos têm risco pouco claro de viés na geração e na ocultação da seqüência aleatória.
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3.4. Infecção Alvo
Realizamos TSA para determinar a confiabilidade de um dos resultados desta revisão sistemática: infecção por qualquer causa. O ATS do LD-PRBC comparado com o não LD-PRBC indicou que o tamanho ideal de informação necessária para detectar com segurança um efeito plausível foi de 1.315 pacientes. Entretanto, os dados acumulados de 1.852 participantes constituíram mais de 100% do tamanho da informação ótima calculada. A curva z cumulativa de todos os ensaios atravessou o limite tradicional, bem como o limite de monitorização sequencial do ensaio. O TSA α- gasto ajustado 95% CI, não sobrepôs a zona de nenhum efeito (RR 1.0), e é compatível com um benefício potencial (RR 0.65 e RR 0.93, respectivamente); assim, o TSA produziu um resultado conclusivo sobre o verdadeiro efeito do LD-PRBC na prevenção da infecção por qualquer causa. Portanto, para infecção por qualquer causa, não são necessários mais ATDs (Figura 5). De acordo com os critérios do GRADE, a qualidade da evidência foi moderada (Tabela 2).
4. Discussão
Nesta revisão sistemática, mostramos que pacientes submetidos a uma grande cirurgia cardiovascular que foram transfundidos com LD-PRBCs podem se beneficiar de um risco reduzido de infecções e morte por qualquer causa. A certeza para o primeiro resultado é moderada de acordo com a qualidade do conjunto de evidências disponíveis, mas conclusiva de acordo com a análise do ATS. Quanto ao resultado posterior, a certeza no resultado também é moderada, mas não tão conclusiva quanto ao resultado anterior.
Reavaliações e meta-análises de infecção pós-operatória e morte relacionadas com a leucoredução de produtos sanguíneos foram realizadas anteriormente . Entretanto, tanto quanto sabemos, ainda não foram publicadas revisões sistemáticas ou meta-análises com ATS focalizadas especificamente em pacientes submetidos a uma grande cirurgia cardiovascular. Entretanto, é importante ressaltar que inúmeros estudos têm procurado demonstrar o benefício da redução de leucócitos a partir de concentrados de hemácias em diferentes cenários.
Uma revisão sistemática Cochrane previamente publicada comparando LD-PRBC com não-LD-PRBC em todos os tipos de pacientes cirúrgicos que necessitam de transfusão, mostrou uma redução não significativa no risco de infecção (10 ensaios com 6.709 pacientes) e mortalidade por todas as causas (9 ensaios com 6.485 pacientes). No entanto, esses resultados foram limitados por uma heterogeneidade significativa. Esses achados contradizem nossos resultados em parte porque a população incluída nessa revisão era muito heterogênea, o que pode ter ocultado o efeito da intervenção em subgrupos específicos de interesse. Em contraste, nosso estudo foi especificamente focado em pacientes submetidos a grandes cirurgias cardiovasculares. Essa cirurgia tem sido relacionada a um maior volume de hemácias transfundidas por paciente em comparação à cirurgia colorretal e gastrointestinal, bem como ao fato de os leucócitos serem transfundidos para um sistema inflamatório já ativado, causado pela circulação extracorpórea. Assim, é razoável supor que os danos potenciais do uso de hemácias não-LD-PRBC sejam maiores do que em outros cenários cirúrgicos.
Em contraste, os achados de outras revisões sistemáticas estão de acordo com nossos resultados. Uma revisão sistemática mostrou uma redução de 50% no risco de infecção pós-operatória, e outra analisando “apenas pacientes que receberam transfusão” encontrou uma redução estatística de 40% no risco de infecção pós-operatória em significant, mas uma redução na mortalidade em nonsignificant. No entanto, estas duas revisões têm várias limitações. Elas incluíram estudos que utilizaram outros componentes sanguíneos além das células LD-PRBC como uma intervenção, bem como estudos não randomizados. Além disso, a heterogeneidade entre estudos não foi levada em consideração, e o risco de viés dos estudos incluídos não foi adequadamente avaliado. Além disso, alguns estudos relevantes não foram incluídos, e pacientes submetidos a grandes cirurgias cardiovasculares não foram avaliados independentemente. Finalmente, qualquer uma das revisões acima mencionadas não realizou uma análise sequencial do estudo, a fim de controlar os riscos de erros de tipo I e tipo II devido a dados escassos e testes repetitivos de acumulação de dados em todas as meta-análises calculadas.
Aplicabilidade desta evidência à prática clínica diária é restrita por várias razões. Primeiramente, a validade externa pode ser limitada aos pacientes submetidos aos mesmos procedimentos cirúrgicos cardiovasculares principais que foram incluídos nesta revisão. Em segundo lugar, os estudos identificados não relataram adequadamente vários fatores relacionados à transfusão de hemácias que precisam ser considerados na interpretação dos resultados, tais como o uso de plaquetas com ou sem DC como cointervenção, o tempo de EC (pré-pós-armazenamento), o tipo de filtro utilizado, entre outros fatores. Em terceiro lugar, o número de unidades transfundidas em grandes cirurgias cardiovasculares é maciço na maioria dos casos em comparação com outros contextos clínicos transfusionais cirúrgicos e não cirúrgicos, sendo mais provável, portanto, que pacientes submetidos a grandes cirurgias cardiovasculares sofram uma complicação pós-transfusão. Finalmente, os estudos relataram diferentes definições para infecções e a mortalidade foi avaliada em diferentes períodos de tempo (30 dias, 60 dias, 90 dias e até doze meses).
Os países mais desenvolvidos atualmente recomendam o LD-PRBC universal. Entretanto, os altos custos associados a esse procedimento, como os custos diretos da LD-PRBC e outros custos associados (ou seja, custos associados à manutenção de inventários duplos de PRBC leucodepletada e não leucodepletada), merecem atenção especial. Como principal ponto forte deste relatório, aplicamos a metodologia de revisão sistemática da Cochrane em todo o processo. Entretanto, apesar do nosso esforço em incluir todos os estudos publicados avaliando as hemácias LD-PRBC para a prevenção de infecção e morte por qualquer causa em pacientes submetidos a grandes cirurgias cardiovasculares, é possível que nem todos os estudos tenham sido identificados. Os estudos Bilgin 2004 e Connery 2005 relataram o uso de plaquetas como cointervenção, o que poderia intervir como um confundidor nas análises. O estudo Kremke et al. concluíram que a transfusão de plaquetas da CRM não está associada ao aumento da mortalidade pós-operatória; pelo contrário, o estudo Mangano observou uma forte relação entre a transfusão de plaquetas perioperatória e o aumento da mortalidade pós-operatória. O efeito das plaquetas nas grandes cirurgias cardiovasculares ainda não está claro; entretanto, decidimos incluir os estudos com o uso de plaquetas devido à sua prática comum, e recomendamos a análise desta variável em estudos futuros. O pequeno número de estudos identificados em nossa revisão levanta a preocupação com o viés de publicação. Entretanto, demonstramos, por meio da análise de ATS, que não há necessidade de realizar um RCT adicional a fim de demonstrar os efeitos benéficos em termos de prevenção de complicações infecciosas.
5. Conclusões
Existem evidências claras para apoiar o uso rotineiro da leucoredução em pacientes submetidos a um procedimento cirúrgico cardiovascular importante para a prevenção de infecção por qualquer causa. Com base na análise do ATS, não é necessário conduzir mais TCRs para avaliar os efeitos na redução do risco de complicações infecciosas. A qualidade das evidências é moderada para este resultado e, portanto, a certeza também. Quanto à morte por qualquer causa, também foi observado um efeito benéfico do LD-PRBC em pacientes submetidos a um procedimento cirúrgico cardiovascular importante, mas são necessários mais RCTs para confirmar nossos achados. Mais pesquisas poderiam ser justificadas especificamente naqueles países de média e baixa renda nos quais a LD-PRBC ainda não foi implementada universalmente e/ou onde os custos do procedimento poderiam ser uma barreira.
Disclosure
Daniel Simancas-Racines é doutorando no Departamento de Pediatria, Ginecologia e Obstetrícia e Medicina Preventiva, Universitat Autònoma de Barcelona, Espanha.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não há conflitos de interesse em relação à publicação deste trabalho.
Acreditações
Este trabalho foi apoiado pela Universidad UTE.
Materiais Suplementares
Anexo 1: estratégia de pesquisa detalhada. (Materiais Suplementares)