Em Fevereiro de 2006, Mary Krohn, 33 anos, de Hartford, Wis., visitou o seu médico por aquilo que ela pensava ser uma infecção sinusal. Apesar de fazer uma viagem de regresso à clínica e tomar dois tipos diferentes de antibióticos, os seus sintomas pioraram nos quatro dias seguintes, levando-a a voltar para as análises ao sangue, o que revelou que tinha leucemia.
“Não fazia ideia do que era leucemia”, diz Krohn. “Acho que levou uma semana inteira para eu perceber que poderia me matar”.
Em 24 horas de diagnóstico, o médico de Krohn fez uma biópsia à medula óssea, que confirmou que ela tinha leucemia mielóide aguda, e em menos de cinco meses ela recebeu um transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) usando células doadoras de sua irmã, que era uma boa combinação.
HSCT refere-se ao processo de infundir numa pessoa doente células estaminais hematopoiéticas (HSCs), células “mãe” especializadas capazes de se desenvolverem em glóbulos vermelhos e brancos, plaquetas e outras células estaminais formadoras de sangue, essencialmente criando novas células saudáveis para substituir as células anormais.
As origens do TCTH podem ser rastreadas até aos anos 50, quando Edward Donnall Thomas, MD, e os seus colegas conseguiram o primeiro transplante bem sucedido em dois pacientes com leucemia que receberam TCTH colhidos da medula óssea dos seus gémeos idênticos. Embora suas remissões tenham sido de curta duração (aproximadamente dois a três meses), o impacto desse trabalho foi duradouro e acabou levando Thomas a receber o Prêmio Nobel de Medicina em 1990. (Conhecido como “o pai do transplante de medula óssea”, Thomas morreu em outubro aos 92 anos de idade)
Desde então, pesquisadores descobriram que pequenos números de HSCs viajam para a corrente sanguínea e podem ser retirados do sangue periférico (circulante) ou do sangue recuperado do cordão umbilical e placenta de um recém-nascido. Este procedimento menos invasivo simplificou o processo de recolha e transformou o campo, aumentando dramaticamente o número de dadores em todo o mundo.
O transplante de células estaminais do sangue periférico ainda requer a estimulação da medula óssea do dador com factores de células estaminais administradas por via intravenosa e, vários dias depois, uma sessão de três a quatro horas onde o sangue é circulado através de uma máquina de ferese que selecciona as células estaminais que são depois recolhidas e congeladas até estarem prontas para a infusão.
Antes da realização do TCTH, os pacientes recebem altas doses de quimioterapia e/ou radiação para destruir rapidamente as células que se dividem, o que pode incluir tanto células cancerosas como células saudáveis da medula óssea. Uma vez as células destruídas, o paciente recebe uma infusão de HSCs saudáveis previamente coletadas. Estas células viajam para a medula óssea, onde, em cerca de duas a três semanas, produzem células sanguíneas saudáveis e livres de cancro que acabarão por repovoar o sangue, ajudando a restabelecer o sistema imunitário.
A fonte das HSC pode ser o paciente (chamado transplante autólogo) ou um doador (chamado transplante alogénico). Pacientes que fornecem seus próprios HSCs têm-nos removidos da medula óssea ou da corrente sanguínea antes da quimioterapia ou radiação, e as células são congeladas para uso posterior. Em outros casos, as HSCs vêm de um doador, que pode ser um gémeo idêntico, outro parente próximo (muitas vezes um irmão), uma pessoa não relacionada ou mesmo de um recém-nascido não relacionado.
O factor mais importante com as células estaminais do doador é que o grupo de genes relacionados com o sistema imunitário do doador deve corresponder aos genes do sistema imunitário do paciente. Se não forem suficientemente compatíveis, o sistema imunitário do paciente pode rejeitar os recém-chegados (as células doadoras) ou, pior ainda, as células doadoras podem lançar um ataque em larga escala ao corpo do paciente.
Gêmeos idênticos são uma combinação exata, e irmãos são mais propensos a combinar com o paciente do que a população em geral, mas é possível que pessoas não relacionadas também sejam compatíveis o suficiente, o que deu origem a registros de medula óssea, como o Be The Match Registry operado pelo National Marrow Donor Program, que procura identificar combinações para pacientes de entre um grande grupo de doadores não relacionados. Por outro lado, células doadoras também podem montar um ataque imunológico em células malignas residuais, um termo chamado “efeito enxerto versus leucemia”, e pode resultar em menos recaídas em comparação a um transplante autólogo.
Pesquisa publicada em agosto no Bone Marrow Transplantation mostra que raça e etnia têm um impacto direto no sucesso do transplante. O registro alcançou uma taxa de 90% para algum grau de compatibilidade para caucasianos, 70% para hispânicos e asiáticos, e 60% para os de descendência africana.
Uma comparação feita através do registro em 2007 foi para Krohn, que soube que seu câncer havia progredido um ano após receber seu transplante inicial. Apesar de precisar de outro transplante tão cedo, ela permaneceu determinada, dizendo: “Eu ia fazer o que fosse preciso para vencer isto”. Felizmente, quatro meses depois, ela recebeu o seu segundo transplante de um doador na Alemanha. Quase cinco anos após o transplante, sua leucemia permanece em remissão e ela pôde recentemente expressar sua gratidão a ele quando ele a visitou nos EUA.
“Eu só olhava para ele, pensando que se ele não estivesse vivo, eu também não estaria vivo”, diz Krohn. Os dois se tornaram amigos rápidos durante sua visita de quatro dias e planejam se encontrar novamente quando ela e seu marido o visitarem na Alemanha no próximo ano.
Entre os fatores que determinam o tipo de transplante que mais beneficiará um paciente, um dos mais importantes é o tipo de câncer. A maioria dos transplantes autólogos são realizados em pacientes com mieloma múltiplo e linfoma, enquanto que a maioria dos transplantes alogénicos são realizados em pacientes com síndromes mielodisplásicas e leucemia ou linfoma refractário. No entanto, Philip Bierman, MD, professor de medicina interna do Centro Médico da Universidade de Nebraska, diz que alguns pacientes, particularmente aqueles com linfoma não-Hodgkin, têm doenças que são passíveis de qualquer tipo de transplante.
As taxas de sobrevivência dos transplantes variam drasticamente dependendo da idade do paciente, tipo de doença, estágio da doença, tipo de transplante e tipo de células doadoras. Pacientes com linfoma de Hodgkin que estão em remissão antes do transplante autólogo têm as melhores taxas de sobrevivência, alcançando cerca de 70% de sobrevivência aos seis anos. Por outro lado, pacientes adultos com leucemia linfocítica aguda avançada tratados com transplantes de doadores não relacionados têm aproximadamente 10 a 20% de sobrevivência aos seis anos após o transplante.
As taxas de sobrevivência dos transplantes variam drasticamente, dependendo da idade do paciente, tipo de doença, estágio da doença, tipo de transplante e tipo de células doadoras.
Os receptores de transplantes autólogos recebem suas próprias células de volta, não têm risco de rejeição. No entanto, como seu próprio sistema imunológico não tem atividade contra o câncer, qualquer célula cancerígena residual no corpo ou as células-tronco coletadas podem levar a uma recidiva. Foi o caso de Penny Lancaster de Neenah, Wis., que recebeu um diagnóstico de linfoma folicular avançado em Junho de 2000, aos 48 anos de idade. Como o linfoma folicular é um tipo de câncer de crescimento lento, ela pôde desfrutar de quatro anos de saúde relativamente boa, durante os quais correu 20 maratonas, enquanto se submetia a quimioterapia intermitente, até que lhe foi dito que seu câncer tinha se transformado em uma forma muito mais agressiva de linfoma que exigiria um transplante autólogo. Embora o procedimento tenha sido bem sucedido e ela tenha podido correr uma maratona nove meses após o seu transplante, o seu câncer voltou 18 meses depois.
Com o transplante alogênico, a principal vantagem é que os HSCs doador estão livres de câncer (porque são retirados de uma pessoa saudável) e podem ser capazes de identificar e atacar quaisquer células cancerígenas remanescentes no paciente. Na verdade, Bierman observa, ao contrário do transplante autólogo, “este é um tratamento potencialmente curativo”. Quando o médico de Lancaster recomendou que ela recebesse um transplante alogênico após o retorno de seu câncer, ela não hesitou, dizendo: “Isso me deu esperança para um futuro mais longo”
No entanto, com grande recompensa vem grande risco. O transplante alogénico acarreta uma série de consequências graves, incluindo o risco de morte devido a complicações do próprio procedimento, pelo que pode nem sempre ser o ideal para o tratamento inicial da maioria das doenças. “Há consenso entre oncologistas e médicos de transplante que retardar o transplante alogênico para algumas doenças, por exemplo linfomas, pode dar ao paciente uma chance de se beneficiar do tratamento convencional e desfrutar de uma boa qualidade de vida até que esse tratamento não funcione mais”, diz Mohamed Sorror, MD, um pesquisador do Centro de Pesquisa do Câncer Fred Hutchinson em Seattle. Em outras situações, como alguns casos de mielóide aguda ou leucemia linfocítica de alto risco, pode ser o melhor tratamento inicial, dependendo da idade, saúde e disponibilidade de uma boa combinação.
Veja a Ilustração: Para os ossos e mais além
Mortes relacionadas com transplantes são principalmente devidas a doença do enxerto contra o hospedeiro (DORTV) ou infecções. Por vezes são devidas a lesões de órgãos provocadas pela quimioterapia de alta prevalência. Com a DECH, os HSCs doador (o enxerto) reconhecem os tecidos do paciente (o hospedeiro) como “estranhos”, e atacam esses tecidos. A DEVHD pode produzir um grande número de complicações que afetam diversas partes do corpo, como o trato gastrointestinal e a pele, e algumas dessas complicações podem ser fatais.Lancaster experimentou apenas complicações menores devido à DEVHD – uma erupção cutânea com prurido e feridas dolorosas na boca que dificultaram a alimentação.
A outra causa principal de morte relacionada ao transplante -infecção – é mais provável que ocorra com transplantes alogênicos do que com transplantes autólogos, devido à imunossupressão e ao risco de DEVHD. No ano seguinte ao seu segundo transplante, Krohn sofreu múltiplas infecções, cada vez que a internou no hospital durante vários dias para eliminar a infecção do seu corpo. Por mais que ela quisesse voltar do hospital para casa, cada vez que recebia a notícia de que estava sendo liberada, a ansiedade a ultrapassava de que algo iria dar errado em casa. “Eu sabia não só que a minha doença poderia me matar, mas as complicações da GVHD também poderiam”, diz Krohn.
A introdução do mini-transplante pode ser a maior melhoria no campo de transplante na história recente, de acordo com Parameswaran Hari, MD, diretor clínico do programa de transplante de medula óssea adulta no Colégio Médico de Wisconsin, em Milwaukee. Apesar de não se qualificar como novo – tem sido usado em ensaios clínicos desde os anos 90 – “Os mini-transplantes abrem as portas para que novos pacientes possam receber o transplante alogênico potencialmente curativo com boa chance de sobrevivência”, diz Sorror.
O mini-transplante funciona usando doses menores de quimioterapia e radiação antes do transplante alogênico, resultando na destruição incompleta da medula óssea, porém com supressão apropriada do sistema imunológico do paciente para permitir a aceitação dos recém-chegados. Embora esta abordagem aumente a chance de que as células cancerígenas possam sobreviver à quimioterapia, ela também preserva alguma imunidade natural em vez de deixar o paciente completamente indefeso. Com o mini-transplante, os HSCs doador assumem o controle e podem desenvolver uma resposta imunológica ao câncer. O mini-transplante é normalmente melhor tolerado pelos pacientes devido às doses mais baixas de quimioterapia utilizadas, tornando-o uma alternativa viável para os pacientes mais velhos e aqueles com saúde precária, que não se espera que lidem com a toxicidade da quimioterapia convencional. Além disso, a contagem de sangue do paciente não cai tão baixa porque algumas células estaminais sobrevivem para produzir mais células sanguíneas.
No entanto, como seria de esperar, o trade-off destes benefícios é o maior risco de recaída do cancro devido à erradicação incompleta das células cancerígenas. “A maioria dos pacientes que vêm até nós para receber um mini-transplante esgotaram todas as outras opções de tratamento para o seu câncer”, diz Sorror. Apesar disso ser um último recurso para a maioria dos pacientes, os resultados têm sido encorajadores. Sorror e seus colegas publicaram recentemente os resultados de uma série de ensaios clínicos usando esta abordagem, relatando que 35% dos pacientes que receberam um mini-transplante foram sobreviventes cinco anos depois.
Patientes sobrevivendo pelo menos cinco anos após o transplante podem esperar ter muitos mais anos, diz Hari. Embora os riscos de recidiva possam desvanecer-se até este momento, eles ainda estão em risco de uma longa lista de efeitos tardios, alguns dos quais podem ser fatais, como cânceres secundários e lesões de órgãos, inclusive no fígado, coração e pulmões. Outros efeitos tardios, tais como cataratas, alterações hormonais e infertilidade, podem não afectar a esperança de vida, mas podem certamente afectar a qualidade de vida.
Lancaster tem tido a sorte de não ter sofrido complicações a longo prazo com os seus transplantes, para além de uma fadiga incómoda. Claro que este pode ser um termo relativo para ela, considerando que ela correu várias meias-maratonas após seu segundo transplante e tem treinado para outra maratona completa, que ela planeja correr aos 61 anos de idade. Doze anos após seu diagnóstico de câncer, ela diz: “Eu me sinto como se tivesse envelhecido como qualquer outra pessoa sem câncer”
Os principais objetivos da pesquisa de transplantes são eliminar as mortes por recorrência de câncer, infecções e DCVH. Atualmente, estudos estão examinando vários métodos que utilizam o transplante para melhor combater os tumores. Outras tentativas estão sendo feitas para engendrar células-alvo que irão prevenir infecções virais em pacientes transplantados. Na Alemanha, uma equipe de pesquisadores está trabalhando na geração de células-tronco hematopoiéticas em um laboratório, o que eliminaria tanto a necessidade de encontrar um doador compatível quanto o problema da DCVH. Embora nenhum destes conceitos esteja sequer perto de beneficiar os pacientes de hoje, eles ilustram a realidade potencial para tratar estes cancros no futuro.
Um estudo publicado em Outubro no The New England Journal of Medicine mostrou que os pacientes que tinham recebido HSCs colhidas da medula óssea de um doador não relacionado tinham uma probabilidade significativamente menor de desenvolverem GVHD crónica do que se recebessem células estaminais do sangue periférico de um doador, levando os especialistas em transplantes a recomendar uma mudança na prática de colher HSCs principalmente a partir do sangue. Se o procedimento mais invasivo teria um impacto negativo nas doações ainda está para ser visto.
Com o seu transplante agora no seu passado distante, Krohn finalmente desempacotou a mala que estava no seu quarto pronta para ser agarrada de um momento para uma noite no hospital. Embora inicialmente fosse desconfortável para ela sentir-se despreparada para potenciais complicações, isso sinalizou sua prontidão para esperar por um futuro sem leucemia.
“O resultado do meu tratamento foi fabuloso”, diz Krohn.
“O resultado do meu tratamento foi fabuloso”, diz Krohn.