I årtionden har vaccinforskare varit förtrollade och frustrerade över löftet om messenger RNA. De små bitarna av genetisk kod är viktiga för att beordra cellerna att bygga proteiner, en grundläggande del av människans fysiologi – och nyckeln till att släppa loss immunförsvaret.
Men de har varit svåra att tämja, åtminstone tills coronaviruset satte igång en global kapplöpning för att skapa ett vaccin.
Nu testar både Pfizer och Moderna sina separata vaccinkandidater som använder messenger RNA, eller mRNA, för att trigga immunförsvaret att producera skyddande antikroppar utan att använda verkliga virusbitar. Om de experimentella coronavirusvaccinerna godkänns av Food and Drug Administration kommer de att vara de första godkända vaccinerna någonsin som använder mRNA – en utveckling som inte bara skulle vända utvecklingen i denna pandemi utan som också skulle kunna öppna en helt ny serie vacciner mot en mängd olika virus.
De två experimentella vaccinerna har några viktiga skillnader som troligen kommer att påverka vem de administreras till och hur de distribueras. Men experter säger att lovande tidiga resultat från båda lägren kan vara en välsignelse för tekniken, som har gjort framsteg under nästan tre decennier men som länge ansågs vara något av en önskedröm.
”Det här var en helt ny plattform”, säger dr Carlos del Rio, biträdande dekan vid Emory University School of Medicine i Atlanta. ”Det var många som var skeptiska till att ett mRNA-vaccin skulle fungera. Vetenskapligt sett är det vettigt, men det finns inget mRNA-vaccin som har godkänts ännu.”
Förra veckan släppte Pfizer preliminära resultat som visade att dess vaccinkandidat är mer än 90 procent effektiv när det gäller att förebygga symptomatisk Covid-19. I måndags lade Moderna till de uppmuntrande nyheterna, med tidiga resultat från sin fas 3-studie som visar att dess experimentella vaccin är 94,5 procent effektivt för att förebygga sjukdomen. Att se så konsekventa resultat i detta skede av försöken är ett gott tecken, sade del Rio.
”Det får mig att känna mig som, ’jösses, Pfizer var inte ett lyckokast'”, sade han. ”Det här är på riktigt. Det här fungerar faktiskt.”
Tyvärr är resultaten fortfarande preliminära – de fullständiga studieresultaten har ännu inte publicerats i en fackgranskad tidskrift så att andra forskare kan granska dem – och man vet ännu inte hur länge vaccinerna kan ge skydd, eller om de kommer att fungera bra i alla åldersgrupper och etniciteter.
En av de största skillnaderna mellan de två vaccinkandidaterna är hur de förvaras. Båda kräver två doser, men Pfizers vaccin måste förvaras vid temperaturer på minus 94 grader Fahrenheit eller kallare, vilket har gett upphov till praktiska problem med hur de skulle kunna skeppas och spridas. Modernas vaccin kräver inte ultrakall förvaring och kan förbli stabilt vid vanliga kylnivåer – mellan cirka 36 och 46 grader Fahrenheit – i 30 dagar.
Denna skillnad beror troligen på hur vaccinens syntetiska mRNA, eller messenger RNA, är paketerat, enligt Paula Cannon, docent i mikrobiologi vid University of Southern California’s Keck School of Medicine. I sig självt är mRNA en ömtålig molekyl, vilket innebär att den måste täckas av ett skyddande fettlager för att hållas stabil.
Kylningsförhållandena kan ha att göra med hur mRNA:t tillverkades och stabiliserades, sade Cannon, även om dessa exakta detaljer är företagshemligheter.
Dr Drew Weissman, professor i medicin vid University of Pennsylvania Perelman School of Medicine, har varit en tidig pionjär inom mRNA-vaccinforskning och samarbetar nu med BioNTech, ett tyskt bioteknikföretag som samarbetar med Pfizer. Han sade att arbete pågår för att förbättra det experimentella vaccinet – inklusive förbättringar av dess lagringskrav.
”Det finns definitivt förbättringar som redan håller på att utvecklas”, sade han.
Både Pfizer-vaccinet och Moderna-vaccinet tillverkas med hjälp av syntetiskt messenger-RNA. Till skillnad från DNA, som bär genetisk information för varje cell i människokroppen, styr budbärar-RNA kroppens proteinproduktion på ett mycket mer fokuserat sätt.
”När en viss gen behöver göra sitt arbete gör den en kopia av sig själv, vilket kallas budbärar-RNA”, sade Cannon. ”Om DNA är den stora instruktionsboken för cellen så är messenger RNA som när du fotokopierar bara en sida som du behöver och tar med den till din verkstad.”
Pfizer-vaccinet och Moderna-vaccinet använder syntetiskt mRNA som innehåller information om coronavirusets signaturspiksprotein. Vaccinerna fungerar i huvudsak genom att smyga in instruktioner som styr kroppen att producera en liten mängd av spikproteinet. När immunförsvaret upptäcker detta protein börjar kroppen därefter producera skyddande antikroppar.
”Dessa antikroppar kommer inte bara att fungera mot den lilla biten spikprotein som tillverkades efter vaccinationen, utan de kommer också att känna igen och stoppa coronaviruset från att ta sig in i våra celler om vi utsätts för det i framtiden”, säger Cannon. ”Det är verkligen ett smart knep.”
Men hur elegant mekanismen än är i teorin har mRNA-vacciner stått inför verkliga biologiska utmaningar sedan de först utvecklades på 1990-talet. I tidiga djurstudier orsakade vaccinerna till exempel oroväckande inflammation.
”Det blev en av de stora frågorna: Hur får man in detta i kroppen utan att skapa en inflammatorisk reaktion?”, säger Norman Baylor, ordförande och vd för Biologics Consulting och tidigare chef för FDA:s Office of Vaccines Research and Review.
Och även om inget av företagen hittills har rapporterat några allvarliga säkerhetsproblem kommer forskarna att fortsätta att övervaka deltagarna i båda försöken över tid.
”Det finns alltid en oro när man försöker lura immunförsvaret – vilket är vad ett vaccin gör – att man kan få oavsiktliga bieffekter”, sade Cannon. ”Immunförsvaret är otroligt komplicerat och skiljer sig från person till person.”
Vaccinerna innehåller ingen del av viruset, så mottagarna kan inte bli smittade av injektionerna.
”Det är instruktioner för bara en del av viruset, som i sig självt inte kan göra något”, sade Cannon. ”Det skulle vara som att ge någon ett hjul och säga: ’Här är en bil’.”
Mellertid har mRNA-vacciner aldrig tidigare distribuerats i stor skala, vilket innebär att de sannolikt kommer att bli föremål för ytterligare granskning. Och även om de tidiga resultaten från både Pfizer och Moderna har överträffat förväntningarna återstår fortfarande några viktiga frågor, bland annat hur vaccinerna fungerar i olika demografiska grupper och hur länge de är effektiva, enligt Baylor.
”Vad jag gärna skulle vilja se – och vi kommer inte att veta detta förrän det har gått en tid – är hur länge det här skyddet varar”, säger han.
Om de goda resultaten håller i sig kan det dock öppna dörren för andra mRNA-vacciner inom en snar framtid, tillade Baylor.
Weissman, vars laboratorium vid University of Pennsylvania för 15 år sedan visade att mRNA kunde användas på detta sätt, sade att före pandemin hade han och hans kollegor arbetat med att inleda kliniska fas 1-studier av mRNA-vacciner mot genital herpes, influensa, HIV och norovirus.
Tekniken bakom mRNA-vacciner anses vara mer mångsidig än traditionella metoder för vaccinutveckling, vilket innebär att de kan tillverkas snabbare och mer ekonomiskt än andra som kräver att man använder bakterier eller jäst för att tillverka och rena coronavirusets spikprotein.
”Med ett mRNA-vaccin sitter du vid din dator och designar hur den där biten av RNA kommer att se ut, och sedan har du en maskin som kan tillverka RNA:n åt dig relativt enkelt”, sa Cannon. ”På sätt och vis har vi tur år 2020 att denna mycket kraftfulla teknik var redo för prime time, för det kan vara en riktigt stor fördel.”