Trots rekommendationer om dosering av Plaquenil kvarstår näthinnetoxicitet

Issue:

American Academy of Ophthalmology har publicerat flera doserings- och screeningrekommendationer för hydroxiklorokin för att undvika potentiell näthinnetoxicitet, men ändå drabbas en del patienter fortfarande av permanent synförlust till följd av hydroxiklorokinretinopati på grund av felaktig dosering av läkemedlet och felaktig screening.

En cookie-cutter-strategi för dosering av Plaquenil (hydroxiklorokin, Sanofi-Aventis), ett antimalarialäkemedel som har använts som behandling av systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit, av reumatologer och internmedicinska läkare kan leda till en ökad risk för hydroxiklorokin (HCQ)-retinopati, enligt OSN Retina/Vitreous-sektionsredaktör Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA.

”Plaquenil finns i 200 mg tabletter, och många läkare sätter utan vidare alla på 200 mg två gånger om dagen. Och de känner att de ger god vård om de kommer ihåg att skicka patienten till en ”ögonläkare” varje år eller till och med oftare, utan att veta vilken screening som behövs eller om ögonläkaren vet vad han eller hon ska göra. Screening är bra, men de skulle avsevärt kunna minska sannolikheten för sjuklighet eller det faktiska behovet för dessa patienter att sluta använda läkemedlet om de hade doserat dessa patienter på rätt sätt från början”, sade han.

Bild: USC Roski Eye Institute

AAO reviderade riktlinjer

AAAO publicerade doserings- och screeningrekommendationer för klorokin och hydroxiklorokin 2016 och reviderade tidigare rekommendationer som publicerades 2011. Den nuvarande maximala dagliga HCQ-dosen som rekommenderas av AAO är 5 mg/kg verklig vikt. Riktlinjerna från 2011 föreslog en maximal dos på 6,5 mg/kg av idealvikt.

Den största skillnaden mellan rekommendationerna från 2011 och de nuvarande rekommendationerna är behovet av att patienterna ska doseras efter sin verkliga vikt i stället för sin idealvikt. Riktlinjerna för dosering av idealvikt baserades på en uppsättning artiklar som skrevs om vetenskapliga experiment som gjordes på råttor och ”några magra apor” för nästan ett halvt sekel sedan, enligt Michael Marmor, MD, professor i oftalmologi vid Stanford University och ordförande i den kommitté som reviderade AAO:s riktlinjer 2016.

”I dessa artiklar drogs slutsatsen att HCQ inte binder till fettvävnad. Så därför skulle man vilja mäta dess effektiva vikt i kroppen från icke-fettvävnad, vilket är vad idealvikten är, mer eller mindre”, säger Marmor. Andra bevis visar dock tydligt att toxicitetsmönstret hos apor som tar långvarigt klorokin, ett liknande läkemedel som HCQ, orsakar skador på deras celler som skiljer sig helt från den mänskliga sjukdomen, sade han.

Med andra ord kan djurförsök vara kraftfulla och användbara, men de är inte bevis för mänsklig sjukdom, sade han.

”Om man läser dessa gamla HCQ-studier noggrant, så är det som de egentligen visar att HCQ främst binder sig till pigmenterade (melanotiska) vävnader och körtelvävnader och levern, och det är ungefär allt. Det binder inte mycket till muskler, hjärna eller något annat, inklusive fett. Det är inte så att det inte bara binder sig i fett, utan att det inte binder sig till mycket av någonting. Dessa experiment är inte särskilt övertygande för att använda idealvikt”, sade Marmor. ”Och nu har vi en stor demografisk studie på människor som jämför det prediktiva värdet av dosering av verklig vikt och idealvikt. Slutsats:

Fram till 2011 fanns det i princip inga bra demografiska studier om detta läkemedel på grund av det antal år som det tar att ackumulera toxicitet och bristen på känsliga tester som OCT för att känna igen tidig näthinneskada. Fram till dess var det enda sättet att påvisa toxicitet att titta i fundus för att se om det fanns ett bull’s-eye, vilket nu anses vara en irreversibel skada, sade Marmor. Men situationen har nu förändrats.

Real kroppsvikt

Baserat på nya vetenskapliga bevis, som Marmor och Ronald B. Melles, MD, publicerade i JAMA Ophthalmology, stod det klart att det behövdes nya doseringsriktlinjer, sade Marmor.

”Vi hade nästan 2 500 patienter som använde läkemedlet i mer än 5 år och hos vilka vi kunde dokumentera toxicitet med OCT samt synfält och autofluorescens hos olika patienter. Vi kunde verkligen dokumentera det”, sade han.

Studien visade att verklig kroppsvikt förutsade risken för toxicitet bättre än idealisk kroppsvikt för alla patienter. Vidare fann medförfattarna att förekomsten av toxicitet i förhållande till dosering med verklig kroppsvikt var oberoende av kroppshabitus, medan smala individer som doserades med idealisk kroppsvikt hade en mycket högre risk att utveckla toxicitet.

”När du använder verklig vikt för att beräkna dosen är risken exakt densamma oavsett om du väger 90 pund eller 250 pund. För mig är det så läkemedelsprediktion borde fungera”, säger Marmor. ”Att ge mindre till tunga patienter genom att beräkna deras dos efter längd är meningslöst även om det är ”säkrare” – vi ger läkemedel för att ha en effektiv dos ombord, oavsett vad patienten väger.”

Dosering baserad på idealvikt bör avfärdas helt och hållet eftersom den byggde på gammal vetenskap som lästes fel och fördes vidare i litteraturen, enligt Marmor.

”Ögonläkemedicinen har nu bra humana bevis som visar att en bättre förutsägelse kommer från riktig vikt, och vi bör alla utöva evidensbaserad medicin. När någon kommer med en ny jämförbar serie som visar att idealvikt eller en annan formel är bättre, bra, då ändrar jag mig. Men vi måste använda de bästa bevisen vi har”, sade han.

Bättre doseringsrutiner

”Många av våra patienter är överdoserade. En studie från 2018 som publicerades i Arthritis Research & Therapy visade att redan cirka en tredjedel av patienterna med normalt kroppsmasseindex var överdoserade med den dosering som baserades på idealisk kroppsvikt. När man räknade med de uppdaterade doseringsriktlinjerna med hjälp av verklig kroppsvikt var dock mer än hälften av personer med normalt BMI överdoserade. Därför kommer fler patienter att behöva minska doseringen enligt de nya riktlinjerna”, säger Judy E. Kim, MD, styrelseledamot i OSN Retina/Vitreous.

”Detta innebär att vi bör göra det till en vana att fråga våra patienter om deras kroppsvikt vid varje besök för HCQ-screening och beräkna den säkra doseringen baserat på den verkliga kroppsvikten, även hos dem som tidigare troddes ligga inom det säkra intervallet baserat på ideal kroppsvikt. Övergången från ideal kroppsvikt till verklig kroppsvikt gör faktiskt denna beräkning lättare att göra. Det kräver också ytterligare forskning för att hitta sätt att ge läkare konsekventa påminnelser om att dosera korrekt, t.ex. genom elektroniska patientjournaler, samt forskning för att bestämma säker och effektiv dosering”, sade hon.

Förutom dosering kan långvarig användning av HCQ innebära att patienterna löper större risk att utveckla näthinnetoxicitet. Andra riskfaktorer, såsom underliggande makulopati, njursjukdom och användning av tamoxifen, ökar också risken för toxicitet, sade Kim.

Däremot inkluderades inte tidigare riskfaktorer som ålder, leversjukdom och fetma i de reviderade rekommendationerna, sade hon.

Att ge en patient en högre dos än nödvändigt under lång tid är den mest betydande riskfaktorn för att utveckla HCQ-retinaltoxicitet, enligt AAO:s riktlinjer.

Att beräkna en korrekt dos med hjälp av verklig vikt är inte svårt, men HCQ-piller finns endast i 200 mg tabletter. ”Om en patient behöver 265 mg HCQ, hur kan läkemedlet förskrivas korrekt till en patient?” Marmor frågade.

”Det är faktiskt mycket enkelt eftersom läkemedlet är långsamt att stabilisera sig i kroppen, så det behöver inte tas i exakt samma dos varje dag. Allt du gör är att beräkna veckodosen; med andra ord, om du vill ha 265 mg per dag multiplicerar du med sju för att få veckodosen. Du dividerar sedan med 200, och då får du veta hur många piller du måste ta under veckan (i det här fallet nio) – det är lätt att räkna ut vilka dagar du ska ta två piller och vilka dagar du ska ta ett. Om det blir en ojämn siffra kan du avrunda den ena eller andra dagen. I vårt exempel skulle patienten fem dagar i veckan ta en tablett och två dagar i veckan skulle han ta två”, sade han.

En ögonläkare behöver bara fastställa en relativt stabil HCQ-nivå i blodet, så det är ”mycket lätt att ge människor den rätta och exakta dosen”, sade Marmor.

Risker för toxicitet

Enligt AAO har patienter som tar en lämplig dos baserad på verklig vikt en risk på mindre än 1 % för att utveckla HCQ retinaltoxicitet under de första fem åren av användning och mindre än 2 % under de första tio åren av användning. Risken ökar till nästan 20 % efter 20 års användning, men en patient som screenas som normal efter 20 år har endast 4 % risk för att konvertera till toxicitet under det efterföljande året.

HCQ-retinopati är vanligtvis asymptomatisk hos patienter som befinner sig i tidiga stadier av sjukdomen, enligt en studie från 2015 publicerad i Indian Journal of Ophthalmology av Hemang K. Pandya, MD, och kollegor, så fortsatt screening av patienter för att övervaka tecken är viktigt.

När sjukdomen fortskrider kan den dock resultera i en försämring av synskärpa, perifer syn och nattsyn. När patienter presenterar sig med en klassisk bull’s-eye makulopati är sjukdomen vanligtvis långt framskriden och har orsakat irreversibla skador, enligt studien.

”När man tar det här läkemedlet och tar det på fel sätt eller för länge eller i för hög dos, utvecklar man en atrofi av makula i ett ringliknande mönster som omger makulans centrum till en början. Om du fortsätter att ta det och inte slutar kommer det att fortsätta att orsaka progressiv skada som kommer att involvera själva centrum av makula, vilket liknar den typ av atrofi som man får vid torr åldersrelaterad makuladegeneration med den avancerade formen av geografisk atrofi. I likhet med torr AMD är den skada man får vid denna tidpunkt oåterkallelig”, sade Moshfeghi.

För övrigt kommer allvarliga skador att fortsätta att utvecklas och förvärras även om läkemedlet avbryts.

Riktiga screeningrutiner

På grund av den omfattande och oåterkalleliga skadan som kan härröra från HCQ:s näthinnetoxicitet får riktiga screeningrutiner en förhöjd betydelse.

Oftalmologer bör använda Humphrey visual field test och OCT – och fundus autofluorescens om det finns tillgängligt kan också vara till hjälp – för att upptäcka tecken på HCQ-toxicitet, sade Moshfeghi.

”Summan av kardemumman är att vi använder en mängd tester vid varje besök. Anledningen till att vi gör det är att vi vill försöka fånga upp de tidigaste möjliga tecknen på toxicitet. Om du bara gjorde ett test, ett OCT till exempel, som är mycket specifikt för att plocka upp toxicitet, kan det vara så att du ser åldersrelaterade problem som bara ser ut som HCQ-toxicitet. Eller så kanske ett fälttest, som är mycket känsligt, inte har utförts på ett tillförlitligt sätt. Du vill inte stoppa läkemedlet i onödan eftersom det kanske är det enda läkemedlet som är till hjälp för patientens reumatologiska tillstånd, t.ex. lupus eller reumatoid artrit. Och av större betydelse är att Plaquenil har färre systemiska biverkningar än andra läkemedel som används vid lupus, så det är en verklig fördel att använda det så länge man kan. Man vill ha en hög tröskel för att säga att man ska sluta med den här medicinen”, sade han.

Och om man känner till skillnaderna mellan toxicitetssymptomen hos olika etniciteter kan man hjälpa till att validera HCQ-toxicitet och hitta tecken på den innan den orsakar irreversibla skador, sade Brian Toy, MD, från USC Roski Eye Institute.

Till exempel måste avbildning med vidvinkelfält användas på asiatiska patienter utöver den avbildning med mindre fält som används på kaukasiska patienter. Asiatiska patienter tenderar att ha toxicitet som börjar lite längre bort från fovea jämfört med kaukasiska patienter, ofta vid arkadregionen, så ett test med bredfältsavbildning behövs, sade Toy.

”Widefield fundus autofluorescens och OCT kan vara till hjälp för att upptäcka toxicitet hos asiatiska patienter som kan visa sig med ett pericentralt mönster. Dessutom är det nödvändigt med ett Humphrey synfält 24-2 utöver 10-2. Detta kan öka testtiden avsevärt, men när patienterna väl får veta vad det är till för är de i allmänhet okej med det”, sade han.

Tecknen kan lätt missas hos asiatiska patienter om ett widefield-test inte används, höll Moshfeghi med om, och om oftalmologer inte är uppdaterade med de senaste AAO-riktlinjerna kanske de inte vet att testet är nödvändigt.

”Om man bara gör det som tidigare rekommenderades, t.ex. det som man lärde sig under utbildningen, 10-2 Humphrey-visusfältet, testar man bara de centrala 10° av patientens syn. Om man gör det på en asiatisk patient som faktiskt har skador kommer man ofta att missa dem. Du fick inte lära dig detta under din utbildning eller ditt stipendium eftersom detta är en ny riktlinje – du måste göra en 24-2 i stället för dessa patienter”, säger han.

Visusfältstester tar lång tid att genomföra och kan vara svåra för patienterna. Ett traditionellt 10-2-test tar minst 15 minuter per öga, och om ett 24-2-test läggs till tar patienten testerna i en timme eller mer, sade Marmor.

”När man gör det här börjar folk somna, de är arga, de är redo att gå ut. Det fungerar inte. Det finns dock en variant av fälttestet som kallas SITA Fast. SITA Fast tar hälften så lång tid, och till och med de flesta glaukompatienter inser att det är ett ungefär lika bra test. Så för mina asiatiska patienter gör jag både en 10-2 och en 24-2 SITA Fast; att göra båda fälten tar inte mer tid än standard 10-2”, säger Marmor.

Användning av elektroniska patientjournaler

På grund av behovet av kontinuerliga screeningar för patienter som tar HCQ, säger Toy att det är viktigt att patienterna inte går förlorade i remissarbetet. En elektronisk patientjournal kan vara ett intressant verktyg för att spåra screeningar och se till att rätt dosering används, sade han.

”Systemet gör det möjligt för oss att göra ett register över patienter som tar HCQ för att hålla reda på när de behöver komma in för sin screening. Jag tror att det är särskilt användbart för att genomföra AAO:s rekommendation att skjuta upp screening under de första fem åren när det finns liten risk för att toxicitet ska utvecklas, men vi vill inte att patienterna ska gå förlorade i uppföljningen i 10 till 15 år”, säger Toy.

För att förbättra screeningfrekvensen arbetar Toy och kollegor tillsammans med Cerner för att förbättra sina EMR. Programmerarna arbetar för att inkludera en automatisk doskontroll i EMR för en patient som ordineras HCQ för att automatiskt beräkna lämplig dos av läkemedlet baserat på patientens verkliga vikt.

Den andra idén är att utveckla ett register över patienter i Los Angeles Countys hälso- och sjukvårdssystem som för närvarande står på HCQ för att hålla koll på dem för framtida screeningbehov. I likhet med IRIS-registret skulle detta omfatta en instrumentpanel som ögonläkare skulle kunna ta fram för att automatiskt schemalägga patienter för framtida screeningar, sade han.

”Den tredje saken är att standardisera vårt arbetsflöde. Jag tror att för alla kliniker, men särskilt för vår länsklinik där vi har begränsade resurser när det gäller tekniker och utrustning, måste vi optimera vårt resursutnyttjande. Vi har därför infört ett telemedicinskt tillvägagångssätt där en patient kommer in för OCT, testning av synfältet och fotografering, utan att träffa en vårdgivare vid det besöket. Testresultaten tolkas av en av våra näthinneläkare, och vi kan skicka rekommendationer om dos och uppföljning till våra medicinska kollegor”, sade Toy.

Toy sade att screeningarna skulle utvärderas och att möten skulle göras för patienter som visar tecken på att utveckla HCQ-toxicitet.

Förbättrade screeningar av HCQ-retinopati kan uppnås med bättre utbildning och bättre kommunikation med reumatologer och internister, sade Kim.

”Vi måste få ut vårt budskap till andra på deras möten och tidskrifter. Vi måste skicka brev till dem efter att ha utvärderat deras patienter”, sade hon.

Det kan också vara till hjälp att utbilda patienter som löper högre risk för toxicitet om vikten av ögonundersökningar och uppföljning. Även om uppföljning vanligtvis inte är nödvändig under de första fem åren, sade Kim att hon kommer att låta patienter med högre risk, t.ex. de som står på tamoxifen eller som har makulopati eller njursjukdom, utvärderas tidigare än de rekommenderade fem åren.

Progressiv sjukdom

Nya data som presenterades av Marmor vid årets möte för Association for Research in Vision and Ophthalmology visar att när en patient väl har fått en skada på det retinala pigmentepitelet (RPE) på grund av HCQ-toxicitet, slutar sjukdomen aldrig att fortskrida. För patienter med tidig toxicitet, innan en bull’s-eye observeras, kommer sjukdomen att stabiliseras och risken för synförlust är låg. Läkemedlet kan stoppas och allt blir bra, sade han.

”Men när det väl finns RPE-skador, när det väl finns några tecken på en bull’s-eye, slutar dessa patienter aldrig att bli sämre, och det var något som vi inte förväntade oss. Vi trodde att det kanske skulle ta några år, men det gjorde det inte. Det är en progressiv sjukdom. Något destabiliseras och det slutar aldrig att bli värre”, sade Marmor.

HCQ-toxicitet kan undvikas genom att använda rätt dos och genom att screena på rätt sätt, sade han.

”Bull’s-eye-retinopati är ett gissel som borde elimineras tillsammans med spetälska och smittkoppor. Om man screenar människor bör man aldrig se det. Det är en allvarlig skada”, sade Marmor. – av Robert Linnehan

• Jorge AM, et al. Arthritis Res Ther. 2018;doi:10.1186/s13075-018-1634-8.
• Marmor MF, et al. Ophthalmology. 2016;doi:10.1016/j.ophtha.2016.01.058.
• Melles RB, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;doi:10.1001/jamaophthalmol.2014.3459.
• Melles RB, et al. Ophthalmology. 2015;doi:10.1016/j.ophtha.2014.07.018.
• Modi YS, et al. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2016;doi:10.3928/23258160-20160229-02.
• Pandya HK, et al. Indian J Ophthalmol. 2015;doi:10.4103/0301-4738.167120.
• Pham B, et al. Long-term progression of hydroxychloroquine retinopathy off the drug. Presented at: Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting; April 29-May 3, 2018; Honolulu.
• Saurabh K, et al. Indian J Ophthalmol. 2018;doi:10.4103/ijo.IJO_787_17.

• För mer information:
• Judy E. Kim, MD, kan nås på Medical College of Wisconsin, 925 N. 87th St, Milwaukee, WI 53226; e-post: [email protected].
• Michael Marmor, MD, kan nås på Byers Eye Institute, 2452 Watson Court, Palo Alto, CA 94303-3216; e-post: [email protected].
• Andrew A. Moshfeghi, MD, MBA, kan nås på USC Roski Eye Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, 1450 San Pablo St, 4th Floor, Los Angeles, CA 90033; e-post: [email protected].
• Brian Toy, MD, kan nås på Keck Medicine of USC, Ophthalmology, HC4 4900 1450 San Pablo St., Health Sciences Campus, Los Angeles, CA 90033; e-post: [email protected].

Offenbarheter: Kim, Marmor, Moshfeghi och Toy rapporterar inga relevanta finansiella upplysningar.

Klicka här för att läsa , ”Should a patient with signs of retinal toxicity be taken off HCQ completely, or are a reduced dose and additional screening more appropriate?”