Abstract
Bakgrund. Leukocyter som ingår i allogena packade röda blodkroppar (PRBC) är orsaken till vissa biverkningar i samband med blodtransfusion. Leukoreduktion består i att eliminera leukocyter i alla blodprodukter under de fastställda säkerhetsnivåerna för varje patienttyp. I denna systematiska översikt utvärderar vi den kliniska effektiviteten av allogen leukodepleterad (LD) PRBC-transfusion för att förebygga infektioner och dödsfall hos patienter som genomgår större kardiovaskulära kirurgiska ingrepp. Metoder. Vi sökte efter randomiserade kontrollerade studier (RCT) med patienter som genomgått ett större kardiovaskulärt kirurgiskt ingrepp och transfunderats med LD-PRBC. Data extraherades och risken för bias bedömdes i enlighet med Cochrane-riktlinjerna. Dessutom användes trial sequential analysis (TSA) för att bedöma behovet av att genomföra ytterligare prövningar. Evidensens kvalitet bedömdes med hjälp av GRADE-metoden. Resultat. Sju studier uppfyllde urvalskriterierna. Kvaliteten på bevisen bedömdes som måttlig för båda resultaten. Riskkvoten för dödsfall oavsett orsak vid jämförelse mellan LD-PRBC- och icke-LD-PRBC-gruppen var 0,69 (KI 95 % = 0,53-0,90; I2 = 0 %). Riskkvoten för infektion i samma jämförelsegrupper var 0,77 (KI 95 % = 0,66 till 0,91; I2 = 0 %). TSA visade ett avgörande resultat för detta resultat. Slutsatser. Vi fann bevis som stöder rutinmässig användning av leukodepletion hos patienter som genomgår ett större kardiovaskulärt kirurgiskt ingrepp som kräver PRBC-transfusion för att förhindra dödsfall och infektion. När det gäller infektion bör bevisen anses vara tillräckliga och avgörande och indikerade därmed att ytterligare prövningar inte skulle behövas.
1. Introduktion
Blodtransfusion är en akut intervention som genomförs för att lösa livs- och hälsoträngande tillstånd på kort sikt . Packet red blood cell (PRBC), som framställs genom att ta bort plasma från helblod, används vanligtvis för att transfusionera anemipatienter som behöver infusion av röda blodkroppar (RBC) för att återställa vävnadssyresättningen. PRBC-transfusion är dock förknippad med en ökad risk för infektiösa och icke-infektiösa biverkningar, varav de vanligaste är icke-hemolytiska febrila transfusionsreaktioner, alloimmunisering med humant leukocytantigen (HLA) och trombocytrefraktäritet som observerats hos multitransfunderade patienter samt överföring av leukotropa virus. En av de strategier som vanligen används för att förebygga komplikationer efter transfusionen är leukodepletion, dvs. en process genom vilken de vita blodkropparna (WBC) avsiktligt reduceras med nästan 99,99 % till PRBC. Enligt de nuvarande standarderna måste PRBC:s kvarvarande leukocyter vara <5 × 106 celler per enhet enligt FDA eller <1 × 106 celler per enhet enligt Europarådet .
Flera studier har fokuserat på fördelarna med leukodepleterad PRBC för transfusion vid hjärtkirurgi , kolorektalkirurgi , gastrointestinal kirurgi och njurtransplantation . Hjärtkirurgi står för en stor del av de blodtransfusioner som administreras varje år. Transfusionsfrekvensen har rapporterats från 7,8 % till 92,8 % vid kombination av koronar bypassoperation (CABG) med klaffkirurgi eller andra större kirurgiska ingrepp .
Och även om blodtransfusioner är nödvändiga vid större kardiovaskulära operationer har flera studier visat att blodtransfusioner också har skadliga effekter. Med tanke på ovan nämnda skäl är denna undergrupp av den kirurgiska populationen av särskilt intresse för analysen av transfusionsrutins effektivitet och säkerhet. Flera studier har visat att hjärtkirurgi är förknippat med vävnadstrauma, ischemi-reperfusionsskada och kontakt med blodytan. Dessa kliniska förhållanden leder till systemiska effekter och frisättning av inflammatoriska mediatorer som antas spela en roll i utvecklingen av systemiskt inflammatoriskt responssyndrom (SIRS), multipla organdysfunktionssyndrom (MODS), infektioner och postoperativa komplikationer . Vid hjärtkirurgi transfunderas dessutom ofta PRBC, och dessa transfusioner har visat sig vara förknippade (dosberoende) med en ökad risk för postoperativa infektioner och dödlighet efter hjärtkirurgi . Det är oklart vilka mekanismer som kan förklara detta samband, även om förekomsten av allogena leukocyter i PRBC antas spela en grundläggande roll, troligen genom att de utvecklas i det inflammatoriska svaret efter hjärtkirurgi. Till stöd för detta resonemang fann Bilgin et al. högre koncentrationer av proinflammatoriska mediatorer (t.ex. IL-6 och IL-10) under den postoperativa perioden hos hjärtklaffkirurgiska patienter som fick allogena blodtransfusioner som innehöll allogena leukocyter jämfört med blodtransfusioner som innehöll leukocytdepleterade blodtransfusioner . Detta skulle i sin tur stödja de potentiella fördelarna med rutinmässig användning av leukodepleterad PRBC-transfusion vid hjärtkirurgi för att minska infektiösa komplikationer .
En tidigare genomgång rapporterade att det inte finns några tydliga bevis för att leukodepleterad PRBC är effektiv när det gäller att förebygga transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI) eller att minska dödlighet och infektiösa eller icke-infektiösa komplikationer hos patienter som genomgår någon typ av operation . En betydande heterogenitet i den sammanlagda uppskattningen konstaterades dock på grund av att olika typer av populationer inkluderades (onkologi-, trauma- och hjärtkirurgipatienter), vilket kan ha förhindrat upptäckten av gynnsamma effekter i vissa särskilt relevanta undergrupper av kirurgiska patienter. Syftet med denna granskning var därför att bedöma effekterna av LD-PRBC hos patienter som genomgår större kardiovaskulära kirurgiska ingrepp, som löper större risk att drabbas av betydande blodförluster och följaktligen har en mycket högre sannolikhet att få transfusioner av blodprodukter .
2. Metoder
Vi genomförde en systematisk granskning av randomiserade kliniska prövningar (RCT). Protokollet registrerades i PROSPERO, ett internationellt prospektivt register över systematiska granskningsprotokoll (registreringsnummer: CRD42018103104).
2.1. Inklusions- och exklusionskriterier
För att ingå i granskningen måste studierna uppfylla följande kriterier: randomiserad kontrollerad prövning utförd med patienter i alla åldrar som genomgår ett större kardiovaskulärt kirurgiskt ingrepp (t.ex. klaffkirurgi, hjärtbypass och reparation av aneurysm), som kräver allogena PRBC, i syfte att jämföra LD-PRBCs med icke-LD-PRBCs. Dessutom måste studierna rapportera resultat om dödsfall oavsett orsak och infektion oavsett orsak (ospecificerad). Vi uteslöt studier med annan utformning eller som inkluderade patienter som transfunderades med andra blodkomponenter som huvudintervention.
2.2. Sökstrategi
Vi genomförde känsliga elektroniska sökningar i Cochrane Injuries Group Specialized Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library), MEDLINE (OVID 1946 till och med nutid), EMBASE (Elsevier), LILACS, Clinical Trials register (http://www.clinicaltrials.gov) och WHO:s internationella registerplattform för kliniska prövningar (http://apps.who.int/trialsearch/). Vi genomförde den senaste sökningen den 10 juni 2018 (se tilläggsmaterial (tillgängligt här) för detaljer).
2.3. Screening, dataextraktion och bedömning av risk för bias
Två granskningsförfattare screenade oberoende av varandra alla titlar och sammanfattningar som hämtades genom sökningen mot urvalskriterierna och inhämtade fulltexter vid behov. Alla beslut om inkludering och exkludering fattades i samförstånd. Dataextraktion utfördes i två omgångar och risk of bias (RoB) bedömning av de inkluderade studierna, enligt den domänbaserade utvärderingsmetoden som beskrivs i Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
Som stöd för att fastställa våra slutsatser om effekterna av leukodepleterad PRBC utvecklade vi en tabell ”Summary of Findings” med hjälp av GRADE-metoden för bedömning av evidensens kvalitet, i enlighet med de metoder och rekommendationer som beskrivs i Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.4. Statistisk analys
Vi beräknade den poolade behandlingseffekten för dödsfall oavsett orsak och infektion oavsett orsak med hjälp av riskkvoten (RR) med motsvarande 95 % konfidensintervall (KI), med hjälp av metoden för modell med slumpmässiga effekter för datapoolning i metaanalysen, som tar hänsyn till statistisk heterogenitet mellan studierna och leder till en mer konservativ uppskattning av effekten. Vi uppskattade den statistiska heterogeniteten i metaanalysen med hjälp av I2-statistiken . Alla dessa analyser utfördes med RevMan 5.3 .
Vi använde trial sequential analyses (TSA) för att uppskatta den nödvändiga informationsstorleken för död oavsett orsak och infektion oavsett orsak för att minska risken för slumpmässiga fel i våra slutsatser och för att beräkna den nödvändiga informationsstorleken för en metaanalys. Denna analys tillgängliggör ett justerat statistiskt tröskelvärde för fördelar, nackdelar eller futilitet innan den nödvändiga informationsstorleken uppnåddes . Genom att använda den här metoden ville vi kontrollera risken för typ I- och typ II-fel på grund av glesa data och upprepade tester av ackumulerade data .
3. Resultat
3.1. Resultat av litteratursökning
Vi identifierade inledningsvis 7 999 poster från de sökstrategier som uppdaterats fram till juni 2018 och ytterligare fyra från andra källor. Efter att ha tagit bort dubbletter sållades 4 022 poster manuellt, och 3 993 poster exkluderades för titel och abstrakt. Vi granskade den fullständiga texten i 29 studier, varav 22 exkluderades. Slutligen inkluderades endast sju RCT med 3 154 deltagare i den kvalitativa och kvantitativa analysen i denna rapport (figur 1).
3.2. Egenskaper hos de inkluderade studierna
Två av de sju inkluderade studierna hade endast abstract tillgängliga . Tre studier genomfördes i Nederländerna (60 %) . Alla studier inkluderade vuxna patienter med en medelålder på över 60 år. Leukodepletionsprocessen beskrevs endast i tre av de sju studierna, med tre olika kriterier (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106 eller 0,15 ± 0,02 × 106 leukocyter per enhet) .
Sampelstorleken för de transfunderade patienterna varierade från 38 till 304 (medelvärde 189) för den leukodepleterade gruppen och 31 till 303 (medelvärde 207) för jämförelsegruppen. I van Hilten 2004-studien inkluderade vi endast patienter som genomgick aneurysmreparation, exklusive gastrointestinal onkologisk kirurgi. I van de Watering 1998-studien inkluderade vi gruppen med lagrat filter (SF) i den leukodepleterade gruppen och gruppen med packade celler (PC) i jämförelsegruppen. I tabell 1 beskrivs de viktigaste egenskaperna hos de inkluderade studierna. När det gäller risk för bias bedömdes de flesta studierna som ”oklar risk” när det gäller selektionsbias (generering av slumpmässig sekvens och döljande av allokering) på grund av brist på detaljer i studierapporten. Endast en studie bedömdes ha ”låg risk” för bias när det gäller blindning av deltagare, personal och resultatbedömare . Vi ansåg att de saknade resultatdata som visades i van Hilten 2004 hade ”hög risk” för bias på grund av att förlusterna sannolikt är relaterade till de viktigaste resultaten . Dessutom ansågs tre studier ha ”oklar risk” för annan bias .
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
RBCs = röda blodkroppar. LD: leukodepleterad grupp; C: jämförelsegrupp.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Mål död av någon orsak
Vi utförde en TSA-analys för att fastställa tillförlitligheten hos ett av resultaten i denna systematiska översikt: dödsfall oavsett orsak (figur 3). TSA av LD-PRBC jämfört med kontroll icke-LD-PRBC visade att den optimala informationsstorlek som behövdes för att på ett tillförlitligt sätt upptäcka en plausibel effekt var 5 187 patienter. Hittills hade dock 2 771 (53,4 %) patienter samlats in. Den kumulativa z-kurvan för alla prövningar passerade den traditionella gränsen men inte gränsen för den sekventiella övervakningen av prövningar. TSA:s α-utgiftsjusterade 95 % CI överlappade med ingen effekt (RR 0,49 respektive RR 1,02); TSA gav alltså ett icke-slutsligt resultat om den verkliga effekten av LD-PRBC när det gäller att förhindra dödsfall av någon orsak. För dödsfall oavsett orsak behövs därför fler RCT:er (figur 3). Enligt GRADE-kriterierna var kvaliteten på bevisen måttlig till låg (tabell 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Risken i interventionsgruppen (och dess 95-procentiga konfidensintervall) baseras på den antagna risken i jämförelsegruppen och interventionens relativa effekt (och dess 95-procentiga konfidensintervall). KI: konfidensintervall; RR: riskkvot. Den övergripande säkerheten i bevisen bör bedömas för varje viktigt utfall med hjälp av fyra eller tre kategorier (t.ex. hög, måttlig, låg och/eller mycket låg) och definitioner för varje kategori som överensstämmer med de definitioner som används av GRADE-arbetsgruppen. aDegraderat eftersom en studie har hög risk för bias på grund av attrition bias; en annan studie har annan risk för bias vid hög risk för bias; tre studier har oklar risk för bias vid generering och döljande av allokering av slumpmässig sekvens. bDegraderad på grund av hög risk för bias; en studie har hög risk för bias på grund av attrition bias; en annan studie har hög risk för bias i en slumpmässig sekvens; fem studier har oklar risk för bias vid generering och allokering döljande av slumpmässig sekvens.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.4. Målinfektion
Vi utförde TSA för att fastställa tillförlitligheten för ett av utfallen av denna systematiska översikt: infektion av någon orsak. TSA av LD-PRBC jämfört med icke-LD-PRBC visade att den optimala informationsstorlek som behövdes för att tillförlitligt upptäcka en plausibel effekt var 1 315 patienter. De ackumulerade uppgifterna från 1 852 deltagare utgjorde dock mer än 100 % av den beräknade optimala informationsstorleken. Den kumulativa z-kurvan för alla försök passerade både den traditionella gränsen och gränsen för övervakning av försökens sekvenser. TSA α-utnyttjande justerade 95 % CI, överlappade inte zonen utan effekt (RR 1,0) och är förenligt med en potentiell fördel (RR 0,65 respektive RR 0,93); TSA gav alltså ett slutgiltigt resultat om LD-PRBC:s verkliga effekt när det gäller att förebygga infektioner av alla orsaker. Därför behövs inga fler RCT:er för utfallet infektion oavsett orsak (figur 5). Enligt GRADE-kriterierna var kvaliteten på bevisen måttlig (tabell 2).
4. Diskussion
I denna systematiska översikt visade vi att patienter som genomgår en större hjärt- och kärlkirurgi och som transfunderas med LD-PRBC kan gynnas av en minskad risk för infektioner och dödsfall av någon orsak. Säkerheten för det första utfallet är måttlig enligt kvaliteten på det tillgängliga bevismaterialet, men avgörande enligt TSA-analysen. När det gäller det senare utfallet är säkerheten i resultatet också måttlig men inte lika avgörande som när det gäller det första resultatet.
Flera översikter och metaanalyser om postoperativa infektioner och dödsfall i samband med leukoreduktion av blodprodukter har utförts tidigare . Såvitt vi vet har det dock ännu inte publicerats några systematiska översikter eller metaanalyser med TSA med specifikt fokus på patienter som genomgår en större kardiovaskulär operation. Det är dock viktigt att påpeka att många studier har försökt visa på nyttan av leukocytreduktion från röda blodkroppskoncentrat i olika scenarier.
En tidigare publicerad systematisk Cochrane-översikt som jämförde LD-PRBC med icke-LD-PRBC hos alla typer av kirurgiska patienter som behövde transfusioner visade på en icke-signifikant minskning av infektionsrisken (10 studier med 6 709 patienter) och dödlighet av alla orsaker (9 studier med 6 485 patienter). Dessa resultat begränsades dock av en betydande heterogenitet . Dessa resultat motsäger våra resultat delvis eftersom den population som ingick i den granskningen var mycket heterogen, vilket kan ha dolt effekten av interventionen i specifika undergrupper av intresse. Vår studie var däremot specifikt inriktad på patienter som genomgick större kardiovaskulära operationer. Denna kirurgi har relaterats till en högre volym PRBC-transfusioner per patient jämfört med kolorektal- och gastrointestinal kirurgi, samt till det faktum att leukocyterna transfunderas till ett redan aktiverat inflammatoriskt system orsakat av kardiopulmonell bypass . Det är därför rimligt att anta att de potentiella skadorna av att använda icke-LD-PRBC är högre än i andra kirurgiska scenarier.
Däremot stämmer resultaten från andra systematiska översikter överens med våra resultat. En systematisk översikt visade en 50-procentig minskning av risken för postoperativ infektion , och en annan systematisk översikt som analyserade ”endast patienter som fick transfusion” fann en statistiskt signifikant minskning med 40 % av den postoperativa infektionsrisken, men en icke-signifikant minskning av mortaliteten . Dessa två översikter har dock flera begränsningar. De inkluderade studier som använde andra blodkomponenter förutom LD-PRBC-celler som intervention, samt icke-randomiserade studier. Dessutom togs inte hänsyn till heterogeniteten mellan studierna, och risken för bias i de inkluderade studierna bedömdes inte på lämpligt sätt. Dessutom inkluderades inte vissa relevanta studier, och patienter som genomgick större kardiovaskulära operationer utvärderades inte oberoende av varandra. Slutligen utförde ingen av de ovan nämnda översikterna en sekventiell analys av prövningar för att kontrollera riskerna för typ I- och typ II-fel på grund av glesa data och upprepad testning av ackumulerande data i alla beräknade metaanalyser.
Användbarheten av denna evidens i den dagliga kliniska praktiken är begränsad av flera anledningar. För det första kan den externa validiteten vara begränsad till patienter som genomgår samma större kardiovaskulära kirurgiska ingrepp som har inkluderats i denna genomgång. För det andra rapporterade de identifierade studierna inte på ett adekvat sätt flera faktorer relaterade till transfusion av RBC-praxis som måste beaktas vid tolkning av resultaten, t.ex. användning av LD- eller icke-LD-trombocyter som samintervention, tidpunkten för LD (pre-post-lagring) och vilken typ av filter som används, bland andra faktorer. För det tredje är antalet enheter som transfunderas vid större kardiovaskulär kirurgi massivt i de flesta fall jämfört med andra kirurgiska och icke-kirurgiska kliniska transfusionsmiljöer, och därför är det mer sannolikt att patienter som genomgår större kardiovaskulär kirurgi kan drabbas av en posttransfusionskomplikation. Slutligen rapporterade studierna olika definitioner för infektioner, och dödligheten bedömdes under olika tidsperioder (30 dagar, 60 dagar, 90 dagar och upp till tolv månader).
De flesta utvecklade länder rekommenderar för närvarande universell LD-PRBC. De höga kostnader som är förknippade med detta förfarande, t.ex. de direkta kostnaderna för LD-PRBC och andra tillhörande kostnader (dvs. kostnader som är förknippade med att upprätthålla dubbla lager av leukodepleterad PRBC och icke-lekodepleterad PRBC), förtjänar dock särskild uppmärksamhet . En av rapportens främsta styrkor är att vi tillämpade Cochrane-metoden för systematisk granskning under hela processen. Trots våra ansträngningar att inkludera alla publicerade studier som utvärderar LD-PRBC för att förebygga infektioner och dödsfall oavsett orsak hos patienter som genomgår större kardiovaskulära operationer, är det dock möjligt att alla studier inte identifierades. I studierna Bilgin 2004 och Connery 2005 rapporterades användningen av trombocyter som en samintervention, vilket skulle kunna påverka analyserna. I studien Kremke et al. drogs slutsatsen att trombocyttransfusion vid CABG inte är förknippad med ökad postoperativ dödlighet; i studien Mangano observerades tvärtom ett starkt samband mellan perioperativ trombocyttransfusion och ökad postoperativ dödlighet . Effekten av trombocyter på större kardiovaskulära operationer är ännu inte klar; vi har dock beslutat att inkludera studierna med användning av trombocyter på grund av att de är vanligt förekommande, och vi rekommenderar att man analyserar denna variabel i framtida studier. Det lilla antalet studier som identifierades i vår genomgång ger upphov till oro för publikationsbias. Vi visade dock med hjälp av TSA-analysen att inga ytterligare RCT:er behöver genomföras för att påvisa de positiva effekterna när det gäller att förebygga infektionskomplikationer.
5. Slutsatser
Det finns tydliga bevis för att stödja rutinmässig användning av leukoreduktion hos patienter som genomgår ett större kardiovaskulärt kirurgiskt ingrepp för att förebygga infektion oavsett orsak. Baserat på TSA-analysen är det inte nödvändigt att genomföra fler RCT:er för att bedöma effekterna på riskreducering av infektionskomplikationer. Evidensens kvalitet är måttlig för detta resultat och därmed även säkerheten. När det gäller dödsfall oavsett orsak observerades också en gynnsam effekt av LD-PRBC hos patienter som genomgick ett större kardiovaskulärt kirurgiskt ingrepp, men det behövs fler RCT:er för att bekräfta våra resultat. Mer forskning skulle kunna motiveras särskilt i de medel- och låginkomstländer där LD-PRBC ännu inte har införts allmänt och/eller där kostnaderna för förfarandet kan utgöra ett hinder.
Offentliggörande
Daniel Simancas-Racines är doktorand vid institutionen för pediatrik, gynekologi och obstetrik samt förebyggande medicin, Universitat Autònoma de Barcelona, Spanien.
Intressekonflikter
Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter i samband med publiceringen av denna artikel.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av Universidad UTE.
Supplementary Materials
Anhang 1: detaljerad sökstrategi. (Kompletterande material)