överväganden om svaghet
När vi hade utvärderat bevisen för äldre vuxna övervägde vi hur bevisen kunde tillämpas på svaghet.
Vad är svaghet?
Svaghet beskriver förlusten av fysiologisk reserv som resulterar i sårbarhet för negativa händelser . Skörhet kan identifieras på flera sätt, t.ex. med Clinical Frailty Scale eller FACT-verktyget, som båda definierar skörhet som en livslång ackumulering av hälsoproblem som resulterar i minskad funktion, rörlighet eller kognition. Även om det finns en heterogenitet bland sköra patienter är sköra patienter i allmänhet progressiva och har ett starkt samband med ökad dödlighet och beroende. Däremot är ett framgångsrikt åldrande förknippat med sjukdomsundvikande, hög fysisk och kognitiv funktion och aktivt engagemang i livet.
Svaghet och polyfarmaci
Det finns en ökande medvetenhet om betydelsen av att minska onödiga mediciner för äldre vuxna, men det råder liten konsensus om det bästa sättet att närma sig läkemedelslämplighet . En populär strategi är att använda verktyg som Beers- eller STOPP-kriterierna, som identifierar potentiellt olämpliga läkemedel. Även om dessa verktyg har gett viktiga bidrag till den kliniska vården har de flera begränsningar. För det första är negativa läkemedelshändelser ofta relaterade till läkemedel som inte finns på listan. I en studie orsakade läkemedel enligt Beers-kriterierna ett lågt antal besök på akutmottagningen jämfört med läkemedel som inte finns på listan, t.ex. warfarin, insulin och digoxin. Listorna kan också på ett olämpligt sätt motverka användningen av läkemedel för att tillgodose individuella omständigheter, t.ex. användning av antipsykotiska läkemedel för att lindra allvarliga beteendesymptom vid avancerad demenssjukdom. För det tredje kan vårdpersonal, trots förmaningar om att undvika vissa läkemedel, ändå försöka behandla symtom och förskriva liknande riskfyllda läkemedel som inte finns på listan, till exempel behandla sömnlöshet med trazodon för att undvika att använda en bensodiazepin. Slutligen tar Beers- och STOPP-kriterierna inte upp i vilken utsträckning personer med avancerad skröplighet bör följa kliniska standardriktlinjer för vanliga medicinska tillstånd, en praxis som kan resultera i ett stort antal förskrivna läkemedel och därmed bli en viktig drivkraft för polyfarmaci . Ett sätt att förbättra lämpligheten av förskrivning är därför att utveckla rekommendationer som är specifika för svaghet – ett tillvägagångssätt som vi har antagit för behandling av högt blodtryck, diabetes och förebyggande av kardiovaskulära sjukdomar med statiner .
Svaghet och evidens från kliniska prövningar
På grund av ålders- och/eller komorbiditetsrelaterade uteslutningskriterier utesluter nästan alla läkemedelsstudier individer som är svaga . Därför finns det sällan specifika uppgifter som kan ge information om behandlingen av sköra äldre vuxna, som kanske inte reagerar på samma sätt som friskare befolkningsgrupper. Sjuka personer löper en ökad risk för läkemedelsinteraktioner och läkemedelsrelaterade biverkningar, vilket förändrar förhållandet mellan risk och nytta. Sårbarhet innebär också konkurrerande risker för sjuklighet och dödlighet, vilket innebär att förbättringen av ett hälsoproblem kan kamoufleras av en försämring av ett annat . Slutligen kan svaghetens egenskaper – t.ex. förkortad livslängd, kognitiv försämring och funktionsnedsättning – minimera effekten av den avsedda terapeutiska nyttan.
Rational för fokus på antidepressiva läkemedel
Sköra äldre vuxna har höga nivåer av depression. Två översikter visar att de som är sköra löper en ökad risk att drabbas av depression, även efter justering för potentiella förväxlingsfaktorer. I en banbrytande studie rapporterade Fried att 31 % av sköra äldre vuxna hade en ”suggestiv diagnos av depression” jämfört med endast 3 % av icke-sköra äldre. Även medicinska tillstånd som vanligen är förknippade med svaghet har en hög grad av depression – cirka 31 % vid stroke, 22 % vid hjärtsvikt, 23 % vid Parkinsons sjukdom och 32 % vid lindrig kognitiv nedsättning .
När det gäller depression i slutet av livet är den rådande uppfattningen att äldre vuxna är underdiagnostiserade och underbehandlade för depression . Men bland sköra äldre vuxna kan motsatsen vara sann. Inom den kanadensiska långtidsvården, där majoriteten av de äldre vuxna vanligtvis är mycket sköra, har ungefär 44 % en diagnos och/eller symtom på depression och nästan 60 % använder ett antidepressivt läkemedel, även om det kan vara för olika indikationer . På amerikanska vårdhem fick 54 % av de boende diagnosen depression – 33 % vid inskrivningen och ytterligare 21 % under det första året . Författarna till den studien drar slutsatsen att ”den höga användningen av antidepressiva medel på vårdhem kan återspegla en spiralformad trend av överdiagnostisering av depression.”
Ett ramverk för bedömning av evidens med hänsyn till svaghet
Då det inte finns tillräckligt med evidens som är specifik för de sköra personerna, har vi övervägt hur resultat från studier av äldre vuxna skulle kunna vara relevanta för de sköra personerna med hjälp av ett ramverk för bedömning av svaghet med hänsyn till svaghet som ställer fem frågor . Dessa frågor fokuserar på egenskaper hos skröplighet som kan påverka bevisens tillämplighet, t.ex: 1) egenskaper hos försökspopulationen, 2) resultat, 3) tidsplan för nytta, 4) nackdelar och 5) andra relevanta bevis. Denna utredning, som använts i tidigare granskningar, utförs av ett tvärvetenskapligt team bestående av specialister på evidensbedömning, apotekare, familjeläkare och geriatriker.
Användningen av ramfrågorna resulterade i följande analys:
-
Hur är studiepopulationen jämförbar med dem som är sköra?
Personerna i vår metaanalys var generellt sett yngre och friskare än dem som är sköra. Alla studier uteslöt försökspersoner med instabila medicinska tillstånd och andra psykiatriska syndrom (tabell 2). I en studie ingick dock försökspersoner med stabil hjärtsvikt och i en annan studie hade de flesta försökspersoner ett eller flera hälsoproblem . Eftersom personer med hjärtsvikt och medicinska sjukdomar har en hög prevalens av skörhet kan dessa två studier mer representera den sköra populationen. Båda visade att antidepressiva medel inte var mer effektiva än placebo.
I likhet med denna metaanalys fann man i en systematisk genomgång av randomiserade kontrollerade prövningar av antidepressiva medel för äldre vuxna med depression i slutet av livet att ”geriatriska egenskaper” sällan togs med i beräkningen eller beaktades som kovariabler och att de äldsta vuxna var underrepresenterade i dessa kliniska prövningar. Författarna ifrågasatte därför om evidens för behandling av svår depression hade tillräcklig extern validitet för den heterogena populationen av äldre vuxna.
-
Är studiens resultat relevanta för dem som är skröpliga?
Resultat som är relevanta för friskare vuxna är kanske inte relevanta med skröplighet. Därför överväger vi hur ett utfall kan relatera till den allmänna hälsan när individer är sköra.
I vår metaanalys var primära och sekundära utfall respons och remission baserat på Depression Rating Scales. Det är dock inte klart om dessa skattningsskalor kan skilja symtom på depression från egenskaper hos skröplighet och om uppmätt förändring representerar meningsfull nytta. I synnerhet överlappar DSM-5-kriterierna för svår depression och depressiva symtom gemensamma manifestationer av både skröplighet och kroniska hälsotillstånd (tabell 3). När individer är sköra kan tillstånd som funktionshinder, kognitiv nedgång, nedsatt rörlighet och/eller fysiska symtom ge upphov till egenskaper som vanligen tillskrivs depression, t.ex. trötthet, begränsad aktivitet, minskat intresse, sömnproblem, känslor av sorg och/eller tankar på döden. Mediciner, t.ex. för att behandla smärta, kan försämra koncentrationen. Dessutom medför ålderdom ofta svåra omständigheter, t.ex. förlust av en make/maka eller ekonomisk osäkerhet, som kan leda till nedstämdhet. Lohman postulerade faktiskt att den starka korrelationen mellan skröplighet och depression kan hänga samman med de kriterier som används för att mäta dem och drog slutsatsen att tillgängliga mått på skröplighet och depression antingen är dåliga på att skilja mellan de två konstruktionerna eller identifierar samma underliggande tillstånd.
-
Är tidsramen relevant för dem som är skröpliga?
Med tanke på den förkortade förväntade livslängden i samband med skröplighet och den förväntade utvecklingen av skröplighet över tid, kan behandlingsfördelar som ackumuleras under många år kanske inte tillämpas på skröpliga personer, medan studier med kort varaktighet kan underskatta risken.
I den här metaanalysen varierade studiens varaktighet mellan 8 och 12 veckor, vilket är en rimlig tidsperiod för att uppnå fördelar. Ingen av studierna behandlade dock hållbarheten i responsen eller sannolikheten för att utveckla biverkningar när skröpligheten ökar med tiden. I en 12-veckorsstudie som hade en 12-veckors förlängning var fallolyckor mer frekventa med duloxetin jämfört med placebo under 24 veckor som inkluderade den akuta plus fortsättningsfasen (24 % vs 14 %, p = 0,04) men inte under de första 12 veckorna (16 % vs 10 %, p = 0,15).
-
Har potentiella skadeverkningar beaktats tillräckligt?
Då sköra personer är sårbara kan läkemedelsbiverkningar påverka deras livskvalitet och hälsostatus i större utsträckning jämfört med friskare vuxna. Därför måste både potentiella risker och fördelar i samband med behandling beaktas lika mycket i samband med skörhet.
De nackdelar som rapporteras i denna metaanalys verkar vara små. Illamående, trötthet, förstoppning och yrsel var dock vanligare med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo, vilket kan vara betungande för sköra äldre vuxna som har sämre förmåga att tolerera störningar i hälsan på grund av minskad reserv. Det är särskilt värt att notera att antalet avbrott på grund av biverkningar hos personer som fick antidepressiva läkemedel var dubbelt så stort som hos dem som fick placebo. Dessutom löper sköra äldre vuxna med flera samtidiga sjukdomar risk att drabbas av polyfarmaci. I takt med att antalet läkemedel ökar, ökar också risken för negativa läkemedelshändelser relaterade till antidepressiva läkemedel.
-
Ins finns det ytterligare bevis som gäller sköra populationer?
Och även om sköra patienter kanske inte specifikt registreras i randomiserade kontrollerade studier, kan andra kategorier av bevis belysa responsen på sköra patienter. Här tar vi hänsyn till två källor: (1) undersökning av medicinska tillstånd som är signifikant förknippade med skröplighet och (2) observationsstudier.
Vi övervägde två medicinska tillstånd som är förknippade med höga frekvenser av skröplighet – hjärtsvikt och Parkinsons sjukdom.
Med hjärtsvikt visade en systematisk genomgång och metaanalys att den totala uppskattade prevalensen av skröplighet var 44,5 % (95 % CI: 36,2-52,8 %, z = 10,54, p < 0,001) . På samma sätt skulle ett stort antal personer med Parkinsons sjukdom betraktas som sköra, eftersom denna sjukdom typiskt sett påverkar rörligheten.
Två DBRCT:er av vuxna med hjärtsvikt visade att antidepressiva läkemedel inte förbättrade depressionen jämfört med placebo. Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (SADHART-CHF) inkluderade 469 försökspersoner med en medelålder på 62 år. Efter 12 veckor fanns det ingen signifikant skillnad i depressionspoäng för sertralin jämfört med placebo. På samma sätt visade studien Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF), som omfattade 372 vuxna med en medelålder på 62 år, att det inte fanns någon signifikant förbättring av depressionen med escitalopram jämfört med placebo.
Vi undersökte fem metaanalyser av antidepressiva medel mot depression vid Parkinsons sjukdom . Tre av metaanalyserna fann otillräckliga bevis för att stödja användningen av antidepressiva medel för behandling av depression vid Parkinsons sjukdom . Två metaanalyser kom till en annan slutsats och fann att antidepressiva medel avsevärt förbättrade depression vid Parkinsons sjukdom, även om en av dessa metaanalyser omfattade prövningar utan placeboarm och den andra omfattade en studie som omfattade personer utan depression .
I vår metaanalys visade de två studier som omfattade personer med depression och samtidiga medicinska tillstånd inte heller någon statistiskt signifikant fördel av antidepressiva medel .
Och även om randomiserade studier är det bästa sättet att fastställa läkemedelseffekten kan observationsstudier visa på potentiella samband. Tre observationsstudier stöder hypotesen att sköra personer kan vara mindre mottagliga för antidepressiva läkemedel jämfört med icke-sköra personer. En naturalistisk prospektiv kohortstudie på flera platser i Nederländerna med 378 personer över 60 år visade att det var mindre troligt att depressioner som åtföljdes av svaghet skulle upphöra jämfört med depressioner som inte åtföljdes av svaghet. I den studien uppnådde sköra patienter betydligt mindre ofta en tvåårig remission än sina robusta motsvarigheter (55,4 % jämfört med 30,6 %, χ2 = 8,3, df = 2, P = 0,016). På motsvarande sätt var det i en longitudinell studie av 189 personer med deprimerad sinnesstämning mindre troligt med högre nivåer av fysisk skröplighet (riskfrekvens = 0,72, 95 % konfidensintervall 0,58-0,91, P = 0,005). Slutligen fann Brown med hjälp av data från Nordic Research on Ageing (NORA) att kombinationen av depression i slutet av livet och skröplighet var förknippad med ökad sannolikhet för dåliga resultat. I den studien hade deprimerade äldre kvinnor med skröplighet högre dödstal jämfört med dem som var skröpliga men inte deprimerade.
Tillsyn till resultaten
I vår metaanalys av äldre vuxna med depression fanns det inget statistiskt signifikant svar eller remission för andra generationens antidepressiva läkemedel jämfört med placebo. Våra resultat liknar en metaanalys av Tedeschini, som också rapporterade ingen signifikant behandlingseffekt med antidepressiva medel jämfört med placebo hos personer över 65 år, även om författarna varnade för att detta resultat begränsades av ett litet antal prövningar (n = 5). När Tedeschinis metaanalys däremot använde en ålderströskel på > 55 år fann man en statistiskt signifikant fördel för antidepressiva läkemedel, vilket gav upphov till möjligheten att det kan finnas mindre respons på antidepressiva läkemedel senare i livet, enligt författarna. Med tillägget av fyra prövningar bygger vår granskning på denna tidigare metaanalys.
Vår granskning belyser avsaknaden av kliniska prövningar för sköra äldre vuxna med depression. De försökspersoner som ingick i vår metaanalys av äldre vuxna hade inte uppenbara kännetecken för skröplighet. Ändå verkar behandling med antidepressiva läkemedel vara vanligt i den sköra befolkningen, vilket framgår av den höga andelen användning av antidepressiva läkemedel bland boende inom långtidsvården, där det finns en hög prevalens av skörhet .
Så, vad kan man teoretisera om det förväntade svaret på antidepressiva läkemedel för sköra äldre vuxna med depression? Om äldre vuxna med depression som inte är skröpliga inte reagerar på antidepressiva medel eller får en remission, kan man inte heller förvänta sig att skröpliga vuxna reagerar på antidepressiva medel. Preliminära uppgifter från longitudinella kohortstudier tyder faktiskt på att sköra personer reagerar sämre på antidepressiva medel än äldre vuxna som inte är sköra, vilket kan bero på flera faktorer. För det första finns det en överlappning mellan depressionssymtom och svaghetsegenskaperna, vilket beskrivs ovan, även om svår depression kan förekomma tillsammans med svaghet. En felaktig diagnos av depression med svaghet kan leda till att antidepressiva läkemedel förskrivs för fel indikation. Ett annat problem är att de depressionsskalor som används i prövningar kanske inte är kliniskt relevanta för de sköra personerna, eftersom de mäter egenskaper som är gemensamma för sköra personer. Slutligen kan det i kliniska sammanhang vara svårt att skilja läkemedelssvar från placebosvar, eftersom ungefär 40 % av försökspersonerna i metaanalysen uppvisade respons på placebo.
Svaghet är förknippad med ökad potential för biverkningar . Därför bör risken för skador från antidepressiva läkemedel övervägas noggrant, eftersom de kan tolereras sämre hos personer med svaghet jämfört med personer utan svaghet. I denna metaanalys av äldre vuxna utan skröplighet drog sig 13 % av försökspersonerna i behandlingsarmen tillbaka på grund av biverkningar jämfört med 5,8 % med placebo (NNH = 14), där illamående rapporterades mest frekvent (NNH = 11). Ingen studie rapporterade förekomsten av Q-Tc-förlängning och endast en studie rapporterade hyponatremi, vilka båda är kända biverkningar av antidepressiva medel . Studierna rapporterade endast kortsiktiga resultat, vilket ger upphov till möjligheten att biverkningarna kan ha underskattats . I en retrospektiv kohortstudie som följde 60 746 äldre vuxna med depression under en genomsnittlig varaktighet på 5,0 år (SD 3,3) , var biverkningar mer frekventa med alla klasser av antidepressiva medel jämfört med inga antidepressiva medel, inklusive dödlighet, fall och frakturer.
Begränsningar
Denna översikt har flera begränsningar. Fokus på vuxna över 65 år kan ses som en godtycklig avgränsning. 65 år är dock allmänt accepterat som en övergång till högre ålder, och medelåldern för de personer som ingick i metaanalysen varierade mellan 71 och 82 år. Vidare beaktades inte riskerna i samband med underbehandling av högriskdepressioner fullt ut, eftersom de flesta studierna uteslöt personer med risk för självmord. För det tredje kan den höga graden av heterogenitet tyda på varierande respons på antidepressiva medel baserat på symtomens varaktighet, svårighetsgrad eller antal återfall. För det fjärde inkluderade flera studier äldre vuxna med demenssjukdom, vilket skulle kunna omintetgöra resultaten för dem utan demenssjukdom, ett begrepp som stöds av en Cochrane-granskning, där man drog slutsatsen att tillgänglig evidens ”inte ger starkt stöd för effekten av antidepressiva medel för behandling av depression vid demenssjukdom”. I vår känslighetsanalys av prövningar som uteslöt äldre vuxna med demenssjukdom fanns det dock inget statistiskt signifikant svar eller remission för antidepressiva läkemedel jämfört med placebo. Därefter jämförde denna metaanalys antidepressiva läkemedel med placebo. En nätverksmetaanalys skulle kunna hitta en skillnad mellan specifika medel, som inte har testats i kliniska prövningar som jämförts med varandra. Slutligen är utforskningen av hur sköra äldre vuxna kan reagera på antidepressiva medel teoretisk och inte baserad på studiedata. Det är därför inte möjligt att dra definitiva slutsatser. Bristen på bevis för sköra äldre är en uppmaning att inkludera sköra äldre i kliniska prövningar så att evidensbaserade riktlinjer för praxis kan utarbetas för denna population.