Research Journal of Infectious Diseases

Review

© 2014 Alexander P. Malyshkin ; licensee Herbert Publications Ltd.

Detta är en Open Access-artikel som distribueras enligt villkoren i Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0), som tillåter obegränsad användning, distribution och reproduktion i vilket medium som helst, förutsatt att originalverket citeras korrekt.

Introduktion

De senaste framstegen inom mikrobiologi, infektionslära och andra vetenskaper leder till förståelse för att vår syn på den biologiska innebörden av samspelet mellan infektiösa mikroorganismer och mottagliga värdarter bör ses över. Vi betraktar vanligen mikrober som våra fiender, vilket är naturligt eftersom de orsakar sjukdomar, varav vissa är dödliga. Detta betraktas ofta som kamp för tillvaron i termer av Darwins evolutionsteori.

För det första talade dock Darwin om den konkurrensutsatta ”kampen för tillvaron” på ett metaforiskt sätt och menade inte att konkurrenterna tillfogar varandra direkt skada. Han talade om att organismer förvärvar evolutionära nyheter som gör det möjligt för dem att undkomma konkurrensen och ockupera en ledig ekologisk nisch (om vi får använda den moderna termen).

För det andra skulle mikroorganismerna på intet sätt kunna kallas konkurrenter till metazoer, eftersom deras behov är alltför olika.

För det tredje, och viktigast av allt, har mikroorganismerna ingen biologisk anledning till patogenitet: de lever på de näringsämnen som finns i värdkroppen, men de dör om värden dör av sjukdom. Därför minskar patogenitet till och med mikroorganismernas fitness och skulle inte kunna vara en evolutionärt bestämd egenskap.

Indelningen av mikroflororor i ”normala” och ”patogena” är inte baserad på något objektivt kriterium. Inte bara ”patogena” utan även ”normala” mikroorganismer kan uppvisa patogenitet, vilket har konstaterats upprepade gånger både under det senaste århundradet och för närvarande .

Tidigare är frisk bärarskap mer karakteristiskt för ”normala” mikroorganismer än patogenitet. Dessutom förekommer frisk bärarskap av infektiva patogena bakterier allt oftare. Enligt vissa författare är friskt eller asymtomatiskt bärarskap av smittsamma mikroorganismer vanligare än smittsamma sjukdomar . Enligt begreppet aktiv mottaglighet är just frisk bärarskap det normala förhållandet mellan infektiösa mikroorganismer och mottagliga arter. Exempelvis lever tusentals friska bärare av kolerapatogenen oskadda i Indien . Friska bärare av tuberkulos-, tyfus-, gonorré-, syfilis- och pestpatogener är inte heller sällsynta. Generellt sett är patogenitet snarare ett undantag än en regel. Därför kan patogenitet inte tjäna som ett kriterium för klassificering av mikroorganismer, och det kan inte heller vara en fördelaktig egenskap som de har utvecklat under evolutionens gång. Infektionsförmåga är ett strängare klassificeringskriterium i detta fall, eftersom infektionsförmåga, till skillnad från patogenicitet, bestäms av artspecifika egenskaper hos både mikroorganismer och mottagliga arter.

Chroniska infektioner och infektionsförmåga
Chroniska infektioner är ett stort problem för folkhälsan. Svårigheten att kontrollera dem skulle ha varit lättare att förstå om mikroorganismer från kroniska härdar hade uppvisat en hög antibiotikaresistens, eller om immunbrister undantagslöst hade hittats hos patienter med kroniska infektioner. Det finns dock många fall av kroniska infektioner där patogenerna är känsliga för antibiotika och immunförsvaret är normalt .

Det är sant att antibiotikaresistenta bakterier också ofta har hittats i kroniska infektionshärdar; dessutom är den skyddande effekten av biofilmer som är karakteristiska för kroniska infektioner välkänd. Detta kan förklara varför kroniska infektioner är svåra att behandla, men inte varför deras primära foci bildas i värdkroppen. Vissa infektionssjukdomar (syfilis, frambesia, pinta disease, ozena, rhinoscleroma, lepra, tuberkulos, mykobakterier etc.) är i sig själva kroniska, dvs, de är kroniska från början hos alla patienter, oavsett om deras patogener är resistenta mot antimikrobiella medel.

Förmodligen kommer orsakerna till kroniska infektioner och deras resistens mot behandling att bli tydligare om vi försöker relatera bildandet av deras härdar till den primära orsaken till infektionsförmågan i termer av begreppet aktiv mottaglighet.

Notera att infektioner vars patogener inte är smittsamma, dvs, inte överförs från människa till människa (t.ex. stelkramp, botulism och gasgangrän) aldrig blir kroniska. Med andra ord är det endast smittsamma mikroorganismer som orsakar kroniska infektioner. Den normala mikrofloran är den mest smittsamma: alla representanter för en viss art smittas med den kort efter födseln, eftersom den är permanent nödvändig för värden.

Det verkar därför avgörande att fastställa orsaken till smittsamhet för att förstå kroniska infektioner.

I detta hänseende är naturliga fyndplatser för kronisk infektion som bildas av infektiös normal mikroflora i friska människo- och djurkroppar av särskilt intresse. Det är uppenbart att den normala mikrofloran är infektiös och smittsam och kroniskt kvarstår i värdkroppen eftersom den är nödvändig för värden: ”normala” mikroorganismer är involverade i matsmältningen, inklusive klyvning av proteiner och kolhydrater, samt i absorptionen av näringsämnen och syntesen av vitaminer. Den normala mikrofloran stimulerar immuniteten och styr dess skyddande aktivitet mot patogena bakterier. Den undertrycker också direkt reproduktionen av vissa patogena mikroorganismer. Just dessa nyttiga mikroorganismer bildar naturliga foci av kroniska icke-patogena infektioner. Dessa och andra nyttiga funktioner gör det nödvändigt att värdkroppen kroniskt infekteras med den normala mikrofloran.

Det är alltså inte så att ”mikroberna infekterar oss”, utan snarare att vi ”infekterar oss” med vår normala mikroflora direkt efter födseln, vilket jag kallar aktiv mottaglighet . Dess smittsamhet är vår nödvändighet. Så mikroorganismernas smittsamhet och infektionsförmåga är i huvudsak värdkroppens förmåga att attrahera den mikroflora som den behöver, snarare än en egenskap hos mikroorganismerna själva.

Prionernas smittsamhet är ett indirekt men viktigt bevis för att värdkroppen har en aktiv roll vid infektion. Medan patogena mikroorganismer vanligen tros tvinga sig in i värdkroppen ”för att kämpa för livet”, vilket skulle kunna förklara deras infektionsförmåga och smittsamhet, är prioner inte organismer, och denna förklaring till smittsamhet kan inte tillämpas på dem. Prioner är bara proteinmolekyler vars ”lämplighet” är lämplighet för funktion snarare än anpassning för överlevnad. Prionernas smittsamhet och känslighet för dem kan endast förklaras av att prioner aktivt deltar i värdens ämnesomsättning på värdens eget ”initiativ”. Patologiska prioner (PrPsc) är isoformer av normala intracellulära proteinprioner (PrPc); dvs. PrPsc och PrPc är mycket lika varandra . Därför involverar en makroorganism aktivt patologiska prioner, tillsammans med normala prioner, i sin metabolism.

Frågan om smittsamhet medför en viktig fråga: Vad är den grundläggande skillnaden mellan en ”normal” mikroflora och ”patogena” mikroorganismer? Det är uppenbart att det inte finns någon väsentlig skillnad mellan dem: båda är infektiösa, och båda kan vara patogener av infektionssjukdomar eller alternativt bara finnas kvar i en frisk bärare. Kroniska infektioner och epidemier är också karakteristiska för både ”normala” och ”patogena” infektiösa mikroflororor. Faktum är att den största ”epidemin”, som aldrig tar slut, orsakas av normal mikroflora. Eftersom kroniseringen av infektionen med den ”normala” mikrofloran beror på dess permanenta nödvändighet för värden, så är det, med tanke på den väsentliga likheten mellan den normala och den patogena mikrofloran, tänkbart att kroniska patogena infektionshärdar också bildas för att värden behöver dem.

Detta antagande kan vid första anblicken tyckas absurt. Vilken nytta kan man förvänta sig av att mikrober orsakar sjukdom? Men för det första orsakar ”normala” mikroorganismer också ibland sjukdomar; för det andra orsakar ”patogena” mikroorganismer inte alltid sjukdomar och kan vara till nytta för en frisk bärare. Det finns faktiskt allt fler bevis för att många infektiösa, smittsamma ”patogena” mikroorganismer är användbara under förhållanden där de bärs av friska eller asymtomatiska mikroorganismer.

Det antas att endogena retrovirus var vanliga exogena virus i det evolutionära förflutna, och de orsakade ofta utbrott av sjukdomar hos mottagliga arter. För närvarande utgör dessa virus, eller närmare bestämt deras gener, en märkbar andel av människans, djurens och växternas genom, där de fungerar som transposerbara element.

Det finns bevis för att retrovirala gener i tobakens genom deltar i det antivirala försvaret. Förlust eller dysfunktion av vissa gener av endogena retrovirus som uttrycks i fårens placenta stör bildandet av placenta och leder till missfall. Observera att dysfunktion, snarare än funktion, hos endogena retrovirusgener leder till patologi. Det antas att själva uppkomsten av placenta-däggdjur är ett resultat av samevolution av djur och retrovirus .

Mykobakterier, lymfocytärt choriomeningitvirus, filarier och schistosomer har visat sig förebygga diabetes mellitus hos inavlade möss . Extrakt från streptokocker och klebsiellae som injiceras tillsammans med Freunds kompletta adjuvans har en liknande skyddande effekt . Mykobakterier kan förebygga autoimmun encefalomyelit hos försöksdjur .Dessa och liknande uppgifter har lett till hygienhypotesen, som kopplar den nyligen ökade förekomsten av icke-infektiösa (allergiska, autoimmuna och vissa andra) somatiska sjukdomar till överanvändningen av hygieniska åtgärder som syftar till att nästan helt utrota mikroorganismerna i vår närmiljö . Nya studier av Alzheimers sjukdom har gett övertygande bevis för detta koncept. Minskningen av den mikrobiella belastningen har visat sig ha ett samband med ökningen av förekomsten av Alzheimers sjukdom.

Därmed kan alla infektiösa och smittsamma mikroorganismer, ”normala” eller ”patogena”, vara både nyttiga och skadliga. Eftersom flercelliga organismer är aktivt mottagliga för den normala mikrofloran eftersom dess användbara egenskaper är nödvändiga för värden, trots att samma mikroorganismer kan orsaka sjukdomar, bör vi dra slutsatsen att kroniska fyndplatser av ”patogena” mikroorganismer också bildas eftersom värden behöver dem. Det är uppenbart att om ett naturfenomen har skadliga aspekter betyder det inte att det i grunden är skadligt. Det finns en växande förståelse för att förekomsten av infektionssjukdomar inte innebär att smittsamma mikroorganismer finns där för att skada mottagliga arter. Smittsamma mikroorganismer kan under olika förhållanden antingen fylla användbara funktioner i värdkroppen eller orsaka sjukdom, vilket är fallet med den normala mikrofloran. Det är dock just nödvändigheten av deras nyttiga funktioner för värden som avgör den aktiva mottagligheten för mikroorganismer. Deras smittsamhet snarare än patogenitet är en artspecifik egenskap hos både mikroorganismer och mottagliga värdarter. Det faktum att smittsamhet är en permanent integrerad del av interspecifika relationer visar på dess evolutionära snarare än oavsiktliga ursprung och tyder på att den är nödvändig för både mikroorganismerna och värddjuret.

Smittsamhet är i själva verket värdkroppens förmåga att involvera mikroorganismerna i dess vitala funktioner (aktiv mottaglighet), snarare än en egenskap hos mikroorganismerna. Det finns dock även passiv mottaglighet, t.ex. den tidigare nämnda mottagligheten hos människor för tetanus, botulism och gasgangränpatogener. Dessa mikroorganismer tränger oavsiktligt in i människokroppen, som verkar vara ett bra näringsmedium för dem. För aktiv känslighet räcker det inte med en lämplig uppsättning näringsämnen i värdkroppen; många patogena bakterier växer på näringsmedier som framställts av vävnader från djur där de aldrig orsakar sjukdomar under naturliga förhållanden. Koleravibrios växer till exempel på nötköttsbuljong, men nötkreatur drabbas aldrig av kolera. För att en värd ska bli mottaglig för mikroorganismer krävs en viss aktivitet från värdkroppens sida, dvs. en mikroorganisms smittsamhet är en direkt följd av värdkroppens aktiva mottaglighet. Detta är anledningen till att icke-smittsamma mikroorganismer oavsiktligt kan infektera människokroppen men inte orsaka kroniska infektioner.

Det finns uppenbara undantag från denna regel. Till exempel är uropatogena Escherichia coli (UPEC), som ibland orsakar kroniska urinvägsinfektioner, inte smittsam.

Detta kan förklaras på följande sätt. Eftersom smittsamhet i första hand är nödvändig för och bestäms av värden, överförs en infektion inte om det inte finns en aktivt mottaglig individ i den närmaste omgivningen. Det är dock troligt att den aktiva mottagligheten varierar både hos olika arter och hos olika individer inom en art. Den interspecifika variationen tar sig uttryck i att olika arter har normala mikroflororor av olika sammansättning. Den individuella variationen kan bestå i att individer skiljer sig från varandra när det gäller graden av aktiv mottaglighet, vissa av dem är praktiskt taget okänsliga för en viss patogen: även under svåra epidemier blir inte alla personer som har nära kontakt med en patient smittade. Den aktiva mottagligheten kan också förändras under ontogenesen. Det är känt att barn under ett år, vars immunsystem fortfarande är omoget, sällan drabbas av kolera . Dessa överväganden tyder på att en befolkningsomfattande ökning av den aktiva mottagligheten för vissa mikroorganismer till följd av förändringar i miljöförhållandena är en av de viktigaste förutsättningarna för en epidemi.

Vi kan anta att aktiv mottaglighet för UPEC förekommer i människopopopulationerna, men det är ganska sällsynt, eftersom denna mikroorganism är nödvändig för endast vissa människor med specifika individuella egenskaper. Hos vissa av dem orsakar UPEC kronisk infektion. Eftersom populationsfrekvensen av UPEC-mottagningsförmåga är låg överförs sjukdomen dock knappast från människa till människa, dvs. den är inte smittsam.

Sammanfattningsvis leder ovanstående överväganden till förståelsen att en patogen infektiös mikrob kan vara både en ”fiende” och en ”vän”. Normalt sett fyller alla infektiva mikroorganismer nyttiga funktioner i värden, och det är därför de överhuvudtaget är infektiva. Störningar av dessa normala, evolutionärt bestämda interaktioner mellan infektiva mikroorganismer och deras värdar leder till infektionssjukdomar.

Praktiska implikationer
Nödvändigheten av kroniska infektionshärdar för värdkroppen är alltså den troliga orsaken till att de sjukdomar som orsakas av dem är så svåra att bota. Även om ett naturligt kroniskt infektionsfokus elimineras kommer värden att ”infektera sig” med samma mikroorganismer igen eftersom den fortfarande behöver dem. Detta kan exemplifieras med bakteriefria djur som föds och föds upp under sterila förhållanden och som saknar den normala mikrofloran. När dessa djur överförs till den normala miljön infekteras de omedelbart med de nödvändiga mikroorganismerna. Det är tänkbart att detta också är fallet vid behandling av kroniska infektioner: om antibakteriell behandling dödar alla mikroorganismer i ett infektionsfält (vilket den förmodligen gör) kommer patienten snart att bli återinfekterad. Detta är anledningen till att kroniska infektioner inte går att bota. Eftersom vi inte vet detta betraktar vi detta misslyckande med antiinfektionsbehandling som ett bevis på att det av vissa skäl inte finns något sätt att behandla kroniska infektioner. Ovanstående överväganden gör det dock möjligt för oss att föreslå andra behandlingsmetoder. Som nämnts ovan anser vissa forskare att endogena retrovirus tidigare var vanliga exogena virus i ett avlägset förflutet. Eftersom interaktioner med dem ofta leder till utbrott av virussjukdomar har evolutionen tagit steget att inkludera de nödvändiga generna från dessa virus i arvsmassan hos de flercelliga värdarna; dessa gener kallas nu för endogena retrovirala gener. När det gäller bakterier uppvisar många mänskliga gener uppenbara likheter med bakteriegener . På detta sätt har den kloka naturen ”slagit två flugor i en smäll”: å ena sidan har mottagliga arter fått vad de behöver från virus och bakterier, å andra sidan har dessa arter blivit av med den aktiva känsligheten för dessa mikroorganismer och därmed med de sjukdomar som orsakas av dem. Om vi i teorin, enligt naturens mönster, lyckades integrera vissa gener från mikroorganismer som bildar ett kroniskt infektionsfält i patientens arvsmassa, skulle den aktiva mottagligheten för denna infektion försvinna, och infektionsfältet skulle kunna elimineras med standardiserad antibiotikabehandling. Vi skulle till och med kunna klara oss utan transgena manipulationer vid behandling av kroniska infektioner hos människor och djur. Kroppen behöver så småningom produkterna av vissa mikrobiella gener snarare än själva generna. Därför skulle dessa produkter kunna isoleras och användas som läkemedel. Ansökan om patent på den nya metoden för att förebygga infektionssjukdomar har publicerats av Världsorganisationen för immateriell äganderätt, men metoden har ännu inte utvecklats experimentellt .

Slutsatser

Ovanstående överväganden skulle kunna förklara orsakerna till kroniska infektioner och visa på nya tillvägagångssätt för att behandla dem genom att integrera vissa mikrobiella gener i patientens arvsmassa eller genom att administrera produkterna av dessa gener i kroppen. I det nuvarande läget inom medicinen, där antibiotikaresistens är utbredd, är sökandet efter nya metoder för att behandla infektionssjukdomar en viktig uppgift. Det tillvägagångssätt som föreslås här väcker dock många frågor som bör besvaras innan det genomförs i praktiken. Vilka är egentligen de användbara funktionerna hos de kroniska fynden av ”patogen” mikroflora i värdkroppen? Varför har generna från moderna exogena patogener, till skillnad från generna från endogena retrovirus, inte överförts till arvsmassan hos mottagliga arter? Vilka faktorer främjar omvandlingen av ett friskt bärarskap till en smittsam sjukdom? Vilka mikrobiella gener bör integreras i värdgenomet, och i exakt vilka cellers arvsmassa? Hur skall detta ske? Uppenbarligen är denna lista över obesvarade frågor långt ifrån fullständig. Det finns dock skäl att tro att en samordnad forskning på ovannämnda områden så småningom kommer att göra det möjligt för oss att på ett rimligt sätt hantera infektionsprocesser, som å ena sidan är nödvändiga för de mottagliga arterna, men som å andra sidan kan orsaka sjukdom om de kommer utom kontroll. Detta arbete kommer utan tvekan att kräva stora ansträngningar och deltagande av mer än en forskargrupp. Jag hoppas att denna artikel kommer att vara ett steg mot att hitta potentiella deltagare i ett sådant samarbete, där vi skulle kunna få grundläggande kunskap samt utveckla medicinska tillämpningar.

Kompletterande intressen

Författaren förklarar att han inte har några konkurrerande intressen.

Acknowledgement

Jag är tacksam mot professor V.M. Boev, professor A.I. Smolyagin och V.L. Ushakov för deras hjälp vid utarbetandet av den här uppsatsen.

Publiceringshistorik

Redaktörer: Triveni Krishnan, National Institute of Cholera and Enteric Diseases, Indien.
Daniel Hubert Darius J, Johns Hopkins School of Medicine, USA.
EIC: Ishtiaq Qadri, King Abdul Aziz University, Saudiarabien.
Received: 21-May-2014 Final Revised: 22-Jul-2014
Accepted: 25-Jul-2014 Published: 08-Aug-2014