PMC

Genetik av belöningsvägar

Alkoholberoende och beroende har visat sig påverkas av gener. Förekomsten av sådana gener bekräftar inte om en person kommer att bli alkoholberoende, men det finns en hög korrelation mellan bärare av sådana gener och alkoholberoende.

Kandidatgener som föreslås i utvecklingen av alkoholberoende är involverade i de dopaminerga, serotoninerga, GABA- och glutamatbanorna.

Dopaminbanan

I den dopaminerga banan är en sådan gen en dopaminreceptor D2 (DRD2) som kodar för en receptor för dopamin.

Dopamin är en viktig neurotransmittor som är involverad i belöningsmekanismen i hjärnan och påverkar därmed utveckling och återfall av AD. Dopamin- och serotoninvägarna visas enligt nedan .

Det klassificeras som ett katekolamin (en klass av molekyler som tjänar som neurotransmittorer och hormoner). Det är ett monoamin (en kvävehaltig förening som bildas från ammoniak genom att en eller flera väteatomer ersätts av kolväteradikaler). Dopamin är en prekursor (föregångare) till adrenalin och en nära besläktad molekyl, noradrenalin.

D DRD2-genen på kromosom 11 (q22-q23) har visat sig vara förknippad med ökad alkoholkonsumtion genom mekanismer som involverar incitamentssalighetstillskrivningar och sug hos alkoholiserade patienter. DRD2 är en G-proteinkopplad receptor som finns på postsynaptiska dopaminerga neuroner och som är centralt involverad i belöningsmedierande mesocorticolimbiska vägar. DRD2-genen kodar för två molekylärt skilda isoformer med olika funktioner. Signalering genom dopamin D2-receptorer styr fysiologiska funktioner i samband med rörelse, hormonproduktion och drogmissbruk.

Denna DRD2-gen uppvisar polymorfismer av tre typer, nämligen: Denna polymodifiering består av tre olika former: -141c ins/del; Taq1B; Taq1A. Allelen -141c ins/del och Taq1A har förknippats med högre risk för Alzheimers sjukdom. När det gäller Taq1A-allelen kännetecknas AD-patienter med DRD2 A (1)-allelen av en allvarligare störning inom en rad olika index för problematiskt drickande jämfört med patienter utan denna allel. Taq1A-polymorfismen har också kopplats till beteendestörning, beteendefenotyp av impulsivitet och problematisk alkohol-/droganvändning bland ungdomar. Dessutom har denna allelvariant kopplats till ökad dödlighet under en tioårsperiod hos personer med Alzheimers sjukdom. A1-allelen av DRD2 var signifikant förknippad med faderns historia av alkoholism (χ2 (1) = 4,66; P = 0,031) och manlig, första gradens, kollateral historia av alkoholism (χ2 (1) = 4,40; P = 0,036). Ålder vid uppkomsten av alkoholrelaterade problem som huvuddiskriminator mellan typ I och typ II AD verkar inte ha något samband med Taq1A DRD2-polymorfismen. A1-allelen av DRD2 kan dock vara en markör för manlig familjär alkoholism, som har förknippats med typ II AD.

Trots den positiva korrelationen har vissa studier gett motsägelsefulla resultat. En studie som utfördes av för att bedöma sambandet mellan Taq1A-polymorfism och Alzheimers sjukdom i den sydindiska befolkningen gav negativa resultat. Bland andra studier som har funnit ett negativt samband mellan Taq1A-polymorfism och alkoholism finns sådana som utförts av. I en studie utförd av fann man motstridiga resultat när det gäller Taq1A-allelfrekvensen bland utvärderade och icke utvärderade kontroller och utvärderade och icke utvärderade alkoholister i en befolkningsstudie bestående av Han-kineser, kaukasier och européer. Taq1A-allelfrekvensen hos icke bedömda kontroller var högre än hos icke bedömda alkoholister. Allelfrekvensen hos bedömda alkoholister visade sig dock vara tre gånger så hög som hos bedömda kontroller. I studien av fann man motstridiga resultat för manliga och kvinnliga försökspersoner, där kvinnliga försökspersoner uppvisade AD endast på grundval av alkoholstörning. I sin studie av alkoholberoende i den polska befolkningen rapporterade man ett negativt samband mellan Taq1A-allelen och AD.

Den andra allelen, -141c ins/del har gett mycket mer motsägelsefulla resultat. I en studie som utfördes på spanska kaukasiska AD-patienter fann man till exempel inget samband med genen och behandlingsresultatet för AD-patienter. Man fann inte heller något samband mellan -141c ins/del-allelen och kaukasiska män med Alzheimers sjukdom. Enligt dem kan man inte bevisa att det hos kaukasiska män med Alzheimers sjukdom inte finns några bevis för att ett genetiskt anlag för alkoholism tillsammans med funktionella varianter av DRD2- och DRD3-generna är förknippade med skillnader i dopaminreceptorkänslighet. I en studie av en mexikansk-amerikansk befolkning har man dock funnit ett signifikant samband mellan -141c ins/del-polymorfism och patienter med Alzheimers sjukdom. Genotypfrekvensen för DRD2 -141C ins/del-allelen var signifikant annorlunda mellan alkoholister och kontrollpersoner (P = 0,007). En studie utförd av kom dessutom fram till intressanta resultat. Enligt dem kan -141c del-varianten av DRD2 vara en skyddsfaktor mot utveckling av abstinenssymtom, även om det inte fanns några signifikanta skillnader i allelfrekvens mellan hela gruppen eller undergrupper av alkoholister och friska kontroller. Den kan dock också vara en riskfaktor i en mycket belastad undergrupp av alkoholister med alkoholism i faderns och farfars historia, och den kan bidra till den betydligt högre sannolikheten för självmord hos alkoholister.

Enkelnukleotidspolymorfism Taq1B ligger närmare de reglerande och strukturella kodande regionerna (5′-regionen) av DRD2 och antas därför spela en viktig roll för genens funktion. Den har sällan undersökts för sitt samband med Alzheimers sjukdom. Två studier som utförts på en mexikansk-amerikansk befolkning rapporterade motstridiga resultat när det gäller sambandet mellan denna polymorfism och Alzheimers sjukdom. I den studie som genomfördes av nordindier fann man ingen allelisk eller genotypisk koppling mellan Taq1B-polymorfism och Alzheimers sjukdom, vilket stämmer överens med de resultat som också rapporterade en negativ koppling mellan Taq1B och Alzheimers sjukdom hos mexikansk-amerikanska medborgare. I en senare studie rapporterade dock samma grupp ett samband mellan Taq1B-polymorfism och tidig debutålder för alkoholkonsumtion hos mexikanska amerikaner.

Serotoninvägen

Avstånd från dopaminvägarna har alkoholberoende också föreslagits genom serotoninvägarna. Serotonin är en annan neurotransmittor som påverkas av många missbruksdroger, däribland kokain, amfetamin, LSD och alkohol. Serotonin produceras av neuroner i raphekärnorna. Raphe-kärnans neuroner sträcker ut processer till och dumpar serotonin på nästan hela hjärnan, liksom ryggmärgen. Serotonin spelar en roll i många processer i hjärnan, bland annat reglering av kroppstemperatur, sömn, humör, aptit och smärta. Problem med serotoninbanan kan orsaka tvångssyndrom, ångeststörningar och depression. Serotonin modulerar också den beteendemässiga reaktionen på orättvisa. De flesta av de läkemedel som används för att behandla depression idag verkar genom att öka serotoninnivåerna i hjärnan. Bilden nedan, visar, de regioner i hjärnan där serotonin når .

Kemiskt sett är serotonin en monoaminneurotransmittor, känd som 5-HT. Det är ett derivat av tryptofan och finns i stor utsträckning i mag-tarmkanalen, blodplättar och CNS. Några av serotonins funktioner i CNS inkluderar reglering av humör, aptit, sömn samt muskelkontraktion. Serotonin har också vissa kognitiva funktioner, bland annat i fråga om minne och inlärning. Det mesta av hjärnans serotonin bryts inte ned efter användning utan samlas upp av serotonerga neuroner genom serotonintransportörer på deras cellytor. Studier har visat att nästan 10 % av den totala variationen i ångestrelaterad personlighet beror på variationer i beskrivningen av var, när och hur många serotonintransportörer neuronerna ska sätta in, och effekten av denna variation visade sig samverka med miljön vid depression. Serotonin frigörs i utrymmet mellan neuronerna och diffunderar över ett relativt brett gap (>20 μm) för att aktivera 5-HT-receptorer som finns på dendriterna, cellkropparna och presynaptiska terminaler hos angränsande neuroner. Den serotonerga verkan avslutas främst genom upptag av 5-HT från synapsen. Detta sker genom den specifika monoamintransportören för 5-HT, serotonintransportören (SERT), på den presynaptiska neuronen.

Nyligen har mutationer i SERT-genen, allmänt känd som 5′-hydroxtryptamintransportörens länkade polymorfa region (5′-HTTLPR), varit inblandade i fall av alkoholism. Denna gen finns på kromosom 17 vid 17q11.1-q12. 5′-HTT-genen har främst två mutationer. Den ena mutationen är känd som den ”långa” allelen och den andra mutationen är känd som den ”korta” allelen. Skillnaden mellan de två allelerna är att den ”korta” versionen av allelen har en deletion på 44 bp i genens 5′-reglerande region. Denna 44 bp-deletion sker 1 kb uppströms från genens transkriptionsinitieringsplats. Detta illustreras i följande diagram .

En studie av syftade till att titta på skillnaderna i allelfrekvensen bland icke-alkoholiska kontroller och alkoholberoende patienter i Yunnan Han-populationen. I studien fann man signifikanta skillnader i allelfrekvensen hos alkoholberoende patienter och icke-alkoholiska kontroller. Vid (P < 0,05) var andelen L/L- och L/S-genotyper betydligt mindre i fallgruppen än i kontrollgruppen (odds ratio =0,581, P = 0,026). Enligt studien kan 5′-HTTLPR-polymorfism vara associerad med AD-patienter och genotypen L/L eller L/S kan vara en genetisk faktor som är ansvarig för minskad mottaglighet för AD i Yunnan Han-populationen.

En annan studie av syftade till att titta på tillgängligheten av SERT hos patienter med AD. I studien rekryterades 11 friska kontroller och 28 alkoholiserade patienter. SERT-tillgängligheten mättes in vivo med single photon emission computed tomography och (123) I-märkt 2-((2-((dimetyl-amino) metyl) phenyl) thio)-5-iodfenylamin i mellanhjärnan, thalamus och striatum. Dessutom genotypades varje försöksperson för 5′-HTTLPR-polymorfism. Studien visade att jämfört med friska kontroller hade patienter med ren Alzheimers sjukdom en betydligt lägre tillgänglighet av SERT i mellanhjärnan. Bärare av en L (lång) allel uppvisade en betydligt högre tillgänglighet av SERT i striatum jämfört med icke-L bärare. Studien avslutas med att konstatera att rena alkoholister kan ha lägre SERT-tillgänglighet i mellanhjärnan och att 5′-HTTLPR-polymorfismen kan påverka SERT-tillgängligheten hos patienter med ångest, depression och AD.

I en studie på estniska barn och ungdomar fann man likaså en positiv korrelation mellan substansmissbruk bland ungdomarna och 5′-HTTLPR-polymorfismen. Studien omfattade 583 barn från Estonian Children Personality Behavior and Health Study som registrerades vid 9 års ålder och återkallades senare vid 15 och 18 års ålder. Enligt studien hade 5′-HTTLPR åldersberoende effekter på alkohol-, tobaks- och narkotikaanvändning: substansanvändningen skiljde sig inte åt beroende på genotyp vid 9 års ålder, men vid 15 års ålder hade deltagarna med den korta (s)/s genotypen högre tobaksanvändning och vid 18 års ålder var de mer aktiva alkohol-, narkotika- och tobaksanvändare.

Resultaten från teamet som leds av ger liknande resultat. I deras studie genotypades 360 behandlingssökande afroamerikanska manliga patienter med enstaka och samtida DSM-IV livstidsdiagnoser av alkohol-, kokain- och heroinberoende och 187 afroamerikanska manliga kontroller för den trialleliska 5′-HTTLPR-funktionella polymorfismen i genen för 5-HT-transporter (SLC6A4). Studien visade att låg 5′-HTTLPR-aktivitet (P = 0,011, OR = 2,5 ) på grund av närvaron av den korta allelen var vanligare hos män med alkohol- och drogberoende jämfört med kontrollerna.

Studien gav dock ganska motsägelsefulla resultat. I deras studie rapporterade collegestudenter (N = 360; 192 kvinnor) självmant om dryckesmotiv och negativa livshändelser under upp till fyra år genom en Internetundersökning. Deltagarna i studien lämnade saliv för genotypning av trialleliska (LA vs. LG eller S) varianter av 5-HTTLPR. Studien visade att bland män uppvisade individer med två riskalleler (LG eller S), jämfört med individer med LA/LA-allelen, lägre dryckesmotiv för att klara av situationen. Bland kvinnor uppvisade personer med en riskallel (antingen LG eller S), jämfört med personer med LA/LA-allelen, starkare motiv för att dricka för att förbättra. Sambandet mellan årliga förändringar i negativa livshändelser och drickande för att klara sig varierade mellan 5-HTTLPR-genotyper och kön och var starkast i positiv riktning för kvinnor med LA/LA-varianten. Studien avslutas med att konstatera att deras resultat inte stämmer överens med tidigare spekulationer om att starkare positiva associationer mellan livsstress och alkoholanvändning bland individer med LG- eller S-allelen är ett resultat av ökad användning av alkohol som en metod för att hantera stress. Studien fortsätter med att tillägga att det behövs mer forskning för att förstå könsskillnaderna när det gäller att relatera 5′-HTTLPR-polymorfism med substansmissbruk.

Samma sak gäller för studien som genomfördes av som syftade till att förstå 5′-HTTLPR-polymorfismens roll för riskfylld alkoholanvändning i ungdomsåren, där det inte fanns något samband med att dricka för att hantera motiv och 5′-HTTLPR-polymorfismen. I studien fann man dock en positiv korrelation mellan drickande för att klara sig och Taq1A-polymorfismen i DRD2-genen.

Resultaten av den ovannämnda studien stod därför i fullständig kontrast till de resultat som publicerades av som fann en positiv korrelation av den korta (S) allelen med binge-drinking beteende, att dricka mer alkohol per tillfälle, samt att dricka för att bli berusad oftare.

SERT-genen eller SERT, även känd som SLC6A4 har en annan polymorfism i intron 2. Denna polymorfism har därför lämpligt nog fått namnet serotonin intron 2 (STin2). Det är ett variabelt antal tandemrepeats (VNTR) med tre olika alleler. Dessa alleler har 9 baspars repetitioner, 10 baspars repetitioner och 12 baspars repetitioner. Den 9 baspariga upprepningen är extremt sällsynt och i statistiska studier är den ofta förenad med den 10 baspariga upprepningen.

Nyligen fann man i en studie ett samband mellan STin2-polymorfism och behandlingsresultatet hos patienter med Alzheimers sjukdom. Enligt studien uppvisade bärare av SLC6A4 STin2 12/12 ett dåligt behandlingsresultat efter sex månader (32,8 % i gruppen med bra resultat jämfört med 64,0 % i gruppen med dåligt resultat). Å andra sidan hade patienter med genotyp 10/10 ett bättre behandlingsresultat. Studien avslutas med att konstatera att den funktionella polymorfismen i SLC6A4-genen kan ha ett inflytande på behandlingsresultatet hos AD-patienter.

En efterföljande studie av fann dock ingen roll för STin2 VNTR-polymorfism i AD. I studien genotypades 165 AD-patienter, 113 heroinberoende patienter och 420 friska kontroller från en homogen spansk kaukasisk population med hjälp av standardmetoder. Studien visade att genotypiska frekvenser av STin2 VNTR-polymorfism inte skiljde sig signifikant mellan de tre grupperna. Studien avslutas med att deras data inte stöder en roll för serotonerga polymorfismer i AD.

GABA-banan

GABA eller GABA är den tredje neurotransmittorn vars funktion är kritisk för att förstå genetiken bakom alkoholberoende. GABA som neurotransmittor är sedan länge känd för att påverkas av alkoholkonsumtion. Nyligen har två undertyper av GABAA-receptorn hamnat i rampljuset för att visa vad som eventuellt kan vara en genetisk predisposition för alkoholberoende. Dessa två undertyper är nämligen GABA A-receptor α1 (GABRA1) och GABA A-receptor α6 (GABRA6). Den gen som kodar för GABRA1 finns på kromosom 5 vid 5q34-35 medan den gen som kodar för GABRA6 finns på samma kromosom vid 5q34. Enligt en studie av fann man en signifikant korrelation mellan GABRA1-genotypen och Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism (COGA) AD, historik av blackouts, ålder vid första berusning samt graden av reaktion på alkohol. Studien avslutas med att konstatera att ansträngningarna för att karakterisera genetiska bidrag till AD kan gynnas av att undersöka alkoholrelaterade beteenden utöver klinisk AD.

För övrigt har en studie på den koreanska befolkningen av funnit ett positivt samband mellan alkoholism och GABRA1- och GABRA6-receptorerna. Enligt forskarna kan genetiska polymorfismer i GABAA α1- och GABAA α6-receptorgenen vara förknippade med utvecklingen av alkoholism och att GG-genotypen i GABAA α1-receptorgenen spelar en avgörande roll för utvecklingen av den tidiga och svåra typen av alkoholism.

En annan studie på den taiwanesiska Han-populationen fann liknande resultat. I studien som genomfördes av fann man att GABRA6- och GABRA1-gener står för alkoholkänslighet hos Han och utövar sina genetiska influenser på ett något dominerande och synergistiskt sätt.

Det är dock inte alla studier som har gett gynnsamma resultat. I en studie utförd av, som tittade på data som samlats in från ett stort antal multiplexa, alkoholiserade familjer under COGA, hittades inget samband mellan GABRA1- och GABRA6-markörerna och AD. På samma sätt fann man i en annan studie utförd av inget samband mellan de gener som kodar för GABRA1 och GABRA6 och alkoholism.

Glutamatvägen

Den fjärde vägen som intresserar oss och som är av betydelse för alkoholberoende är glutamatvägen. Det har gjorts en del studier om hur denna väg är involverad i alkoholberoendeprocessen. Enligt en studie publicerad av fysiskt beroende, som avser den farmakologiska tolerans som induceras av kroniskt alkoholintag, resulterar i AWS och stöds neurobiologiskt av obalansen mellan GABA- och glutamat-NMDA-neurotransmission.

I en av de senaste studierna om denna väg fann man dessutom en koppling mellan en polymorfism i promotorn för en gen för en glutamatreceptorunderenhet och alkoholism. Studien genomfördes av och studien visade att korta alleler var betydligt mindre frekventa bland personer med Alzheimers sjukdom. Studien avslutas med att konstatera att det var första gången som man fann ett sådant samband mellan den angivna polymorfismen och Alzheimers sjukdom.