Kliniska prövningar – effekt
För att identifiera publicerad primärlitteratur som studerar ER-formuleringen vid bipolär sjukdom genomförde vi en Ovid Medline-sökning. Våra söktermer inkluderade bipolär sjukdom, mani, depression, divalproex med förlängd frisättning, divalproex med fördröjd frisättning, divalproex och schizofreni. Vi inkluderade ingen information som inte var publicerad i form av primärlitteratur, så alla ”Data on File” hos Abbott Laboratories som inte är publicerade ingår inte i denna granskning. Vår sökning gav ett litet antal kliniska prövningar som rapporterade om användningen av divalproex med förlängd frisättning vid bipolär sjukdom. Tre av studierna är öppna med en studiedeltagande som varierar från 10 till 55 patienter. De övriga tre inkluderade datamängderna publicerades som ”Letters to the Editor”, men togs med för att diskussionen skulle vara fullständig. Ytterligare en studie inkluderades som undersökte användningen av divalproex med förlängd frisättning för stämningsstabilisering och antipsykotisk augmentation vid schizofreni.
Den första studien som diskuteras är en öppen, sju dagar lång studie som utvärderar effekten och säkerheten av att omvandla psykiatriska patienter från DR till ER (Horne och Cunanan 2003). Majoriteten av deltagarna bar på en diagnos av bipolär sjukdom eller svår depression, 36 % respektive 27 %. Andra psykiatriska diagnoser var bland annat schizofreni och schizoaffektiv sjukdom. Totalt 55 patienter ingick i omställningen, 75 % öppenvårdspatienter och 25 % slutenvårdspatienter som var inlagda på sjukhus för akuta symtom. Deltagarna hade behandlats med DR från 2 dagar till >4 år i doser på 500 till 5 000 mg/dag. Begreppsbeskrivning av samtidig medicinering fanns och omfattade medel som antipsykotika, antidepressiva medel och anxiolytika.
Efter baslinjemätningar av plasmakoncentrationer av valproinsyra övergick studiedeltagarna till ER i en dos som var lika stor som deras totala dygnsdos av DR. Efterföljande terapeutisk läkemedelsövervakning omfattade bedömning av plasmavalproinsyrakoncentrationer som erhölls 10 till 12 timmar efter den sista dosen på studiedagarna 3, 5 och 7. Över hälften av patienterna i studien (58 %) upplevde en ökning av plasmakoncentrationen av valproinsyra när de bytte från DR- till ER-doseringsformerna. I alla utom tre fall förblev plasmakoncentrationerna inom det terapeutiska intervallet 50-125 μg/ml. I två av fallen ökade plasmanivåerna efter initiering av ER-doseringsformen utan tecken på toxicitet och återgick till värden inom det terapeutiska intervallet vid dosreduktion. I det tredje fallet sjönk patientens serumvalproinsyrenivå under den nedre gränsen för normalvärdet men ökade efter dostitrering.
Effektiviteten bedömdes med hjälp av Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) vid baslinjen och vid slutpunkten. Vid analys av den totala patientpopulationen observerades en statistiskt signifikant förbättring av genomsnittlig PANSS totalpoäng, positiv subskala och allmän psykopatologisk subskala från baslinjen till slutpunkten. De genomsnittliga totala PANSS-poängen vid baslinjen var 71,5 ± 21,4 med en genomsnittlig förändring på -4,3 ± 11,1 vid slutpunkten. Även om en statistisk förändring uppskattades var den kliniska effekten av förbättringen sannolikt liten.
Biverkningar bedömdes med Udvalg for Kliniske Undersogelser (UKU) Side Effect Rating Scale. Patienterna rapporterade en minskning av antalet och svårighetsgraden av biverkningar vid slutpunkten. Efter studiens avslutande valde 54 av 55 deltagare att fortsätta behandlingen med ER-formuleringen.
Statistisk styrka diskuterades inte i studiens utformning. Denna designkaraktäristik blir mindre problematisk för utfallsmått där statistisk förbättring observeras. Sammantaget var konvertering från DR till ER i denna psykiatriska patientpopulation inom slutenvård och öppenvård inte förknippad med försämring av det mentala tillståndet. Dessutom uppskattades en minskning av både förekomst och svårighetsgrad av biverkningar med doseringsformuleringen ER, vilket troligen tros vara ett resultat av lägre toppkoncentrationer.
En andra publicerad, öppen studie belyste konverteringen av DR till ER hos tio försökspersoner under en fyraveckorsperiod (Stoner et al 2004). Försökspersonerna ansågs vara berättigade om de hade tagit DR i minst 8 veckor och ansågs vara ”stabila” under de två veckor som föregick inskrivningen i studien. Försökspersonerna måste också ha upplevt två ”milda” biverkningar eller en ”måttlig” biverkning som ansågs vara en potentiell biverkning av DR. Alla försökspersoner använde DR för humör- eller beteendestyrda symtom, och de flesta hade diagnosen schizofreni, bipolär sjukdom eller schizoaffektiv sjukdom av bipolär typ. Dessutom hade åtta försökspersoner en historia av substansmissbruk.
Sju av de tio försökspersonerna konverterades på lika milligram-per-milligram-basis, medan de övriga tre fick en ökning av dosen med 250 mg till 500 mg eftersom det vid tiden för studien endast fanns 500 mg ER-tabletter tillgängliga. Den genomsnittliga DR-dosen vid baslinjen var 2 475 ± 1 010 mg/dag med en något högre genomsnittlig ER-dos som observerades vid studiens slutpunkt, 2 550 ± 985 mg/dag. Undersökningsgruppen bestod av sex män och fyra kvinnor med en genomsnittlig ålder på 39,4 år och en genomsnittlig längd av psykisk sjukdom på 21,4 år. Försökspersonerna diagnostiserades främst med schizofreni (n = 4), bipolär sjukdom (n = 2) och schizoaffektiv sjukdom (n = 2). Åtta försökspersoner hade en historia av substansmissbruk.
Det primära utfallsmåttet i den här studien var den 18 punkter långa Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), som valdes ut för att identifiera eventuella förändringar i psykiatriska, beteendemässiga eller stämningsrelaterade symtom. BPRS fylldes i vid baslinjen och sedan vid dagarna 7, 14, 21 och 28. Resultaten från denna studie visade att försökspersonerna bibehöll sin psykiatriska stabilitet och humörstabilitet. Av särskilt intresse var att inga signifikanta förändringar uppskattades i veckovisa BPRS-poäng, även om de numeriska medelpoängen förbättrades från baslinjen (29,10 ± 6,28) till slutpunkten (26,5 ± 7,14, p = 0,208). Inga enskilda BPRS-poster uppvisade en statistiskt signifikant förändring, men en trend tydde på en minskning av somatiska besvär (p = 0,057).
Eleven timmars serumkoncentrationer av valproinsyra efter dosering samlades in vid dag 14 och 28. Ingen statistiskt signifikant skillnad hittades i DR baseline serumvalproinsyrakoncentrationer (90,5 ± 29,11 μg/mL) och ”dag 28” 11-timmars postdos ER valproinsyra serumkoncentrationer (95,50 ± 13,68; p = 0,493). Ytterligare övervakningsparametrar omfattade bedömning av viktförändringar och insamling av hematologiska, renala, hepatiska, elektrolyt-, lipid- och glukoslaboratorier vid baslinjen och studiens slutpunkt. Inga signifikanta viktförändringar observerades mellan baslinjen och studiens slutpunkt. Serumkemisk kontroll visade statistiskt signifikanta minskningar av LDL-kolesterol och kalium, även om minskningen av kalium inte var kliniskt signifikant. Inga signifikanta förändringar i trombocytantalet observerades under studiens gång. Bedömning av tolerabilitet och biverkningar mättes med Systematic Assessment for Treatment Emergent Effects (SAFTEE) vid baslinjen och därefter dagarna 7, 14, 21 och 28. SAFTEE-resultaten visade statistiskt signifikanta minskningar av klagomål på sedering, mag- och bukbesvär och tremor från baslinjen till studiens slutpunkt. Denna studie begränsades av en liten urvalsstorlek och att endast stabila patienter inkluderades, vilket inte möjliggör en klinisk tillämpning av ER-resultaten på den akuta fasen av behandlingen. Dessutom uppvisade studiepersonerna en bred variation av axel I-diagnoser, inte begränsade till bipolär sjukdom. Trots dessa begränsningar ger denna studie en viss nivå av bevis för att ER kan användas i stället för DR för att bidra till att upprätthålla psykiatrisk stabilitet.
En tredje öppen sexdagarsstudie utformades för att jämföra omvandlingen av stabila bipolära I- eller II- eller schizoaffektiva försökspersoner (n = 12) från DR-formuleringen till ER-formuleringen (Centorrino et al 2003). Vid inträde i studien krävdes att försökspersonerna skulle ha baseline-serumvalproinsyrakoncentrationer inom det terapeutiska intervallet 50-120 μg/mL och de skulle ha fått stabila doser av läkemedel i minst fyra veckor före studiestart.
Deltagarna övergick till ER med målet att bibehålla stabila serumkoncentrationer av valproinsyra. Eftersom ER-formuleringen endast fanns tillgänglig i doseringsformen 500 mg tablett vid tidpunkten för studien avrundades doserna till närmaste 500 mg/dag. Serumvalproinsyrakoncentrationer samlades in vid baslinjen, dag 7, vecka 6 och en vecka efter en läkemedelsjustering. I denna kohort av patienter observerades att ER-doserna behövde vara 20,7 % högre än de tidigare DR-doserna för att bibehålla valproinsyrenivåerna i serum, ett resultat som överensstämmer med förpackningsetiketten för ER.
Antal effektmätningar utvärderades vid baslinjen och därefter varje vecka och omfattade Young Mania Rating Scale (YMRS), 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D 17), Clinical Global Impression of severity (CGI-S) och förbättring (CGI-I), Global Assessment of Functioning Scale (GAF) och 17-item Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Den genomsnittliga YMRS-poängen vid baslinjen var 3,00 ± 3,86 och vid slutpunkten ökade den till 3,42 ± 2,53. Den genomsnittliga HAM-D 17-poängen vid baslinjen var 11,2 ± 9,3 och vid slutpunkten förbättrades den genomsnittliga poängen till 7,67 ± 6,97. Den genomsnittliga CGI-poängen för svårighetsgrad vid baslinjen var 2,58 ± 0,79 och vid slutpunkten 2,75 ± 0,65. Den genomsnittliga GAF-poängen vid baslinjen var 68,3 ± 6,2 och vid slutpunkten förbättrades den marginellt med ett värde på 69,2 ± 6,0. Det genomsnittliga BPRS-värdet vid baslinjen var 39,8 ± 10,2 och vid slutpunkten 37,8 ± 7,82. Ingen av de observerade förändringarna ansågs vara signifikanta med avseende på psykiatrisk stabilitet.
Tolerabiliteten bedömdes med hjälp av UKU Side Effect Rating Scale för biverkningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna både vid baslinjen och vid slutpunkten var försämrad koncentration, trötthet, depression och minskad salivation. Den enda statistiskt signifikanta biverkningen som sågs oftare med ER-doseringsformen jämfört med DR var en ökning av polyuri-polydipsi. Alla deltagare valde att fortsätta behandlingen med ER-doseringsformen vid studiens slut. Denna studie var inte heller utan begränsningar, framför allt en liten urvalsstorlek och att endast stabila patienter inkluderades.
Tre små studier som har publicerats som ”Letter to the Editors” är användbara när det gäller att rapportera om omvandlingar från DR- till ER-doseringsformuleringar hos psykiatriska öppenvårdspatienter (Longo 2005; Minirth och Veal 2005; Jackson et al 2006). I den första av dessa studier undersöktes i en liten, 12 veckor lång, öppen pilotstudie öppenvårdspatienter som diagnostiserats med bipolär I- eller II-syndrom eller schizoaffektivt syndrom (Longo 2005). De patienter som beskrevs i denna studie behandlades med DR-formuleringen, men rapporterade associerade biverkningar. Dosomvandlingen genomfördes i enlighet med bipacksedeln som rekommenderar en dosökning på upp till 20 % vid konvertering från DR till ER. Inga ytterligare läkemedelsförändringar tilläts under den 12 veckor långa observationsperioden. De primära utfallsmåtten var Clinical Global Impression Scale (CGI) och Global Assessment of Functioning scales (GAF).
Enligt dessa utfallsmått ansågs 9 av 10 patienter uppvisa ingen förändring eller en liten förbättring av sina symtom, medan 5 av 10 rapporterade förbättringar av biverkningar. Baslinjepoäng för psykometrisk bedömning, doseringsinformation, längden på tidigare behandling och parametrar för terapeutisk läkemedelsövervakning samlades in, men inget av värdena rapporterades. Denna studie har flera begränsningar, men ger dock viss information om praktisk erfarenhet av att konvertera patienter.
Den andra av publikationerna i ”Letter to the Editor” beskrev en retrospektiv journalgranskning som fokuserade på utvärderingen av effekt, tolerabilitet och påverkan på följsamhet vid byte av patienter från DR till ER (Minirth och Veal 2005). Psykiatriska patienter, inklusive de som diagnostiserats med bipolär sjukdom typ I och II, ingick. Deltagare som var berättigade till inskrivning måste ha tagit DR i minst tre månader före bytet.
Patienterna utvärderades med hjälp av CGI-S-skalan på dagen för bytet från DR till ER och igen under uppföljningsbesöket. Ytterligare sekundära bedömningar som utvärderades vid baslinjen och vid slutpunkten omfattade självskattad rapport om symtom och granskning av klinikerns anteckningar om patientens symtomatologi.
Studien genomfördes på en enda studieplats och omfattade journaler från 32 patienter. Doser av divalproexnatrium DR varierade från 125 till 1000 mg/dag och efter milligram-för-milligram-bytet bibehölls patienterna på 500-2000 mg/dag ER.
Men även om denna rapport tyder på en klinisk förbättring begränsas förmågan att kritiskt utvärdera studien av bristen på data som visar baslinje- och slutpunktsresultat för utfallsmåtten. Terapeutisk läkemedelsövervakning, särskilt serumvalproinsyranivåer, nämndes inte i studiens utformning och rapporterades inte. Följsamhet, ett av de sekundära effektmåtten, bedömdes av patienten och utvärderades genom en telefonintervju som utfördes av bedömare. Statistisk analys utfördes inte på de insamlade uppgifterna.
Det tredje ”Letter to the Editor” beskrev kortfattat konverteringen av 52 patienter som stabiliserats på DR och som konverterades på lika milligram-per-milligram-basis till ER-formuleringen i upp till 24 veckor (Jackson et al 2006). De psykometriska bedömningsmåtten omfattade HAM-D 21 (21-itemskala) och YMRS. Med hjälp av den statistiska metoden för analys av upprepade åtgärder noterades en statistiskt signifikant förbättring från tidpunkten för konvertering till studiens slutpunkt med både HAM-D 21 och YMRS. Inga signifikanta förändringar identifierades i laboratorievärden för terapeutisk läkemedelsövervakning och totalt sett rapporterade patienterna en förbättrad tolerabilitet av ER-formuleringen.
Användningen av ER vid behandling av psykiatriska symtom har inte begränsats till enbart bipolär sjukdom. En 4-veckors, öppen DR- till ER-omställningsstudie inkluderade trettio patienter med diagnosen schizofreni (Citrome, Tremeau et al 2004). För att ingå i studien var patienterna tvungna att stå på en stabil dos (1 000 till 3 000 mg/dag) DR i minst fyra veckor. Patienterna konverterades i förhållandet 1:1 mg (n = 12) för DR till ER om baslinjeserumkoncentrationen av valproat var ⩾85 μg/mL och i förhållandet 1:1,2 mg (n = 18) för DR till ER om baslinjeserumkoncentrationen av valproat var <85 μg/mL. Dosering krävde användning av 500 mg stegvis på grund av att 250 mg tabletten inte var tillgänglig vid tidpunkten för studien. BPRS var det primära utfallsmåttet och biverkningarna bedömdes med UKU Side Effect Rating Scale.
Tjugosju av 30 patienter fullföljde 4-veckorsstudien. Den genomsnittliga BPRS-totalpoängen vid baslinjen var 37,9 ± 9,2 (n = 30) och den genomsnittliga BPRS-poängen vid slutpunkten var 35,7 ± 11,2 (n = 29), vilket gav en signifikant genomsnittlig minskning med 2,3 ± 5,4 poäng (p = 0,0322). Signifikant förbättring noterades för konverteringsgruppen 1:1 mg (p = 0,0561), men inte för gruppen 1:1,2 mg (p = 0,2223). De genomsnittliga UKU-poängen uppvisade också en signifikant förbättring och sjönk från ett medelvärde på 8,8 ± 6,7 (n = 29) vid baslinjen till 7,5 ± 5,8 (n = 28) vid slutpunkten, även om den genomsnittliga förändringen för patienter med utvärderingsbara baslinje- och slutpunktspoäng var en minskning med 2.2 ± 4,1 (n = 27, p = 0,0111).
Den genomsnittliga DR-dosen vid studiestart var 1 592 mg ± 498 mg/dag vilket gav en genomsnittlig dalkoncentration vid baslinjen (12 timmar efter dosering) av valproat på 80,1 ± 20,4 μg/mL. ER-dosen vid studiens slutpunkt var 1 950 mg ± 592 mg/dag vilket gav en genomsnittlig dalkoncentration (24 timmar efter dosering) på 73,1 ± 24,2 μg/mL. Konverteringsgruppen 1:1 mg gav trogkoncentrationer som var signifikant lägre vid endpoint jämfört med baslinjen (p = 0,0006), även om skillnaden mellan baslinje- och endpointnivåer för konverteringsgruppen 1:1,2 inte var det (p = 0,7102).
Konverteringen av DR till ER var inte förknippad med några rapporter om psykiatrisk dekompensation. Även om BPRS noterades förbättras i hela gruppen ska den lilla minskningen inte tolkas som mer effektiv eftersom denna studie är begränsad av att vara öppen, liten urvalsstorlek, kort varaktighet och den faktiska förbättringen var endast en 6-procentig minskning av den totala BPRS-poängen. Förbättringen av UKU-poängen överensstämmer med andra rapporter om förbättrad tolerabilitet i samband med ER-formuleringen.