Mekanismer för antibiotikaresistens hos bakterier
De många mekanismer som bakterier uppvisar för att skydda sig mot antibiotika kan klassificeras i fyra grundtyper (fig (fig1).1). Antibiotisk modifiering är den mest kända: de resistenta bakterierna behåller samma känsliga mål som antibiotikakänsliga stammar, men antibiotikan hindras från att nå det. Detta sker t.ex. med β-laktamaser – β-laktamaset klyver enzymatiskt den fyrlediga β-laktamringen, vilket gör antibiotikan inaktiv. Över 200 typer av β-laktamas har beskrivits (tabell). De flesta β-laktamaserna verkar i viss utsträckning mot både penicilliner och cefalosporiner; andra är mer specifika – det vill säga cefalosporinaser (t.ex. AmpC-enzym som finns i Enterobacter spp) eller penicillinaser (t.ex. penicillinas av Staphylococcus aureus). β-laktamas är utbrett bland många bakteriearter (både grampositiva och gramnegativa) och uppvisar olika grader av hämning av β-laktamasinhibitorer, t.ex. clavulansyra.1
Fyra huvudsakliga biokemiska mekanismer för antibiotikaresistens
Vissa antibiotikaresistenta bakterier skyddar målet för antibiotikans verkan genom att hindra antibiotikan från att tränga in i cellen eller genom att pumpa ut det snabbare än vad det kan strömma in (ungefär som en länspump i en båt). β Lactamantibiotika i gramnegativa bakterier får tillgång till den cell som är beroende av antibiotikan, genom ett vattenfyllt ihåligt membranprotein som kallas porin (fig (fig2).2). I fallet med imipenemresistenta Pseudomonas aeruginosa ger avsaknad av det specifika D2-porinet resistens, eftersom imipenem inte kan tränga in i cellen. Denna mekanism ses också vid låg grad av resistens mot fluorokinoloner och aminoglykosider. Ökat utflöde via en energikrävande transportpump är en välkänd mekanism för resistens mot tetracykliner och kodas av ett stort antal besläktade gener, t.ex. tet(A), som har spridits inom enterobacteriaceae.2
Växelverkan mellan β-laktamantibiotika och grampositiva och gramnegativa bakterier
Förändringar i det primära verkningsstället kan betyda att antibiotikan tränger in i cellen och når målplatsen, men inte kan hämma målets aktivitet på grund av strukturella förändringar i molekylen. Enterokocker anses vara naturligt resistenta mot cefalosporiner eftersom de enzymer som ansvarar för syntesen av cellväggen (produktion av polymeren peptidoglykan) – kända som penicillinbindande proteiner – har en låg affinitet för dem och därför inte hämmas. De flesta stammar av Streptococcus pneumoniae är mycket mottagliga för både penicilliner och cefalosporiner men kan få DNA från andra bakterier, vilket förändrar enzymet så att de utvecklar en låg affinitet för penicilliner och därmed blir resistenta mot hämning av penicilliner.3 Det förändrade enzymet syntetiserar fortfarande peptidoglykan, men det har nu en annan struktur.4 Mutanter av Streptococcus pyogenes som är resistenta mot penicillin och uttrycker förändrade penicillinbindande proteiner kan väljas ut i laboratoriet, men de har inte setts hos patienter, möjligen på grund av att cellväggen inte längre kan binda det antifagocytiska M-proteinet.
Den sista mekanismen genom vilken bakterier kan skydda sig mot antibiotika är produktionen av ett alternativt mål (vanligtvis ett enzym) som är resistent mot hämning av antibiotikan samtidigt som det ursprungliga känsliga målet fortsätter att produceras. Detta gör det möjligt för bakterier att överleva trots urvalet: det alternativa enzymet ”kringgår” antibiotikans effekt. Det mest kända exemplet på denna mekanism är förmodligen det alternativa penicillinbindande proteinet (PBP2a), som produceras utöver de ”normala” penicillinbindande proteinerna av meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA). Proteinet kodas av mecA-genen, och eftersom PBP2a inte hämmas av antibiotika som t.ex. flukloxacillin fortsätter cellen att syntetisera peptidoglykan och har därmed en strukturellt stabil cellvägg.5 Uppkomsten 1987 av vankomycinresistenta enterokocker har väckt stort intresse, eftersom de inblandade generna kan överföras till S aureus, och detta kan alltså teoretiskt sett resultera i en vankomycinresistent MRSA. Mekanismen utgör också en variant av den alternativa målmekanismen för resistens.6 Hos enterokocker som är känsliga för vankomycin är vankomycins normala mål en cellväggsprekursor som innehåller en pentapeptid som har en d-alanin-d-alanin-terminus, till vilken vankomycinet binder sig och förhindrar ytterligare cellväggssyntes. Om en enterokock förvärvar vanA-genklustret kan den dock nu tillverka en alternativ cellväggsprekursor som slutar med d-alanin-d-laktat, till vilken vankomycin inte binds.