PMC

Diskussion

Låg D-vitaminstatus är extremt vanligt i hela världen när man tillämpar gränsvärdet <30-32 ng/mL. I USA har D-vitaminnivåerna sjunkit under de senaste decennierna på grund av färre arbets- och rekreationsrelaterade utomhusaktiviteter, inklusive mer luftkonditionering i bostäder och på kontor, tv-tittande, datoranvändning och avsiktligt undvikande av sol (dvs. användning av solskydd).20 Mjölkberikning och kosttillskott har inte minskat gapet. National Health and Nutrition Examination Surveys som genomfördes mellan 1988 och 1994 jämfört med dem som genomfördes mellan 2001 och 2006 visade en genomsnittlig minskning av åldersspecifika 25-OH D-nivåer på 5-10 ng/mL för kaukasiska män och 2-6 ng/mL för kaukasiska kvinnor. Andra rasgrupper uppvisade vanligtvis lägre D-vitaminnivåer även under referensdecennierna. Komorbiditeter som ökar på grund av livsstilssjukdomar eller den åldrande demografin, inklusive diabetisk nefropati och defekter i ben- och mineralmetabolismen, kan också vara förknippade med D-vitamininsufficiens eller -brist21,22 . Flera organ och guider kategoriserar nu serum 25-OH D-nivåer <10,0 ng/mL som mycket bristfällig med försämrad benmineralisering (rickets/osteomalaci), <20 ng/mL som brist, 20-29 ng/mL som otillräcklighet och över 30 ng/mL D-vitamin som normala serumnivåer. Institute of Medicine reviderade nyligen de rekommenderade kosttillskotten av D-vitamin för att bibehålla serum 25-OH D på eller över 50 nM (20 ng/mL) för att upprätthålla bentäthet och kalciumabsorption och minimera risken för osteomalaci och rakitis.23 Men eftersom D-vitamininsufficiens tycks vara förknippad med ett antal negativa hälsoeffekter förespråkar forskare och hälsovårdspersonal att man ska öka D-vitaminstatusen till över 75 nM (30 ng/mL) 25-OH D.24 I en stor kohortstudie visade sig dessutom sambandet mellan 25-OH D-nivåer i serum och dödlighet av alla orsaker vara ett icke-linjärt omvänt samband där risken ökade något vid 25-OH D-koncentrationer <75 nM (30 ng/mL) och var starkast förhöjd hos personer med D-vitaminbrist.25 I denna serie låg den genomsnittliga 25-OH D-nivån för många fler PSC-patienter under detta värde (figur 1).

Vitamin D är den främsta regulatorn av systemiskt kalcium samt kalciumnivåerna i serum och kammarvatten. Serumnivåerna av D-vitamin är negativt (P<0,01) korrelerade med parathyreoidea (PTH). Det finns en stabil platå för PTH-nivåerna i serum så länge som 25-OH D-nivåerna i serum ligger över 31 ng/ml, men ökar när 25-OH D-nivåerna sjunker under 31 ng/ml.26 Historiska observationer tyder också på att PSC kan vara förknippad med PTH-störningar.27,28 Störningar av kalciumhomeostasen i linsen har experimentellt visats ge upphov till linsentrövning via flera mekanismer, bland annat linsens proteinaggregation, ökad migration av lensepitelceller (LEC) till den bakre kapseln, onormal differentiering av LEC till fibrocyter, frikoppling av linsfibrernas gap junctions och förlust av kalciumkanalernas aktivitet.29,30 Paradoxalt nog har både hypokalcemi och hyperkalcemi observerats i samband med experimentella kataraktmodeller och i andra former av mänsklig katarakt.31 Det är möjligt att orsakande faktorer för PSC-katarakt faller in i ett bimodalt fördelningsmönster för D-vitaminnivåer, där en klass av PSC-katarakt utvecklas i försökspersoner med 25-OH D-nivåer över 28-32 ng/mL och den andra i försökspersoner med lägre nivåer. Gruppen med nivåer under 28-32 ng/mL kan inte ha några andra kända riskfaktorer för PCS förutom systemisk hypokalcemi/låg kalciumhalt i vattenmassan. Gruppen över ∼30 ng/mL kan ha kända riskfaktorer som systemisk steroidexponering, användning av kalciumtillskott eller behov av osteoporosmedicin.

PSC-patienter i den serie som rapporterats här och som använde eller hade använt systemiska steroider (men inte topiska steroider) uppvisade en genomsnittlig nivå av 25-OH D på 30 ng/mL, vilket var signifikant högre än PSC-patienter utan systemisk steroidexponering, vars genomsnittliga nivå var 22 ng/mL (tabell 2 och figur 1). Flera studier har noterat sambandet mellan användning av inhalerade eller orala kortikosteroider och den långsiktiga risken för katarakt.32 Flera kataraktogena verkningsmekanismer har föreslagits för steroider, bland annat modulering av LEC-migration33 och nedreglering av LEC:s receptor för fibroblasttillväxtfaktorn och β-kristallinprotein.32 LEC:s uppvisar ett steroidbindande membranprotein vars aktiviteter delvis medieras av kalcium.34 Administrering av en förening som innehåller kalcium kan vända den kataraktinducerande aktiviteten hos steroider i en djurmodell.35 Att man inte lyckats hitta ett samband mellan D-vitaminnivåer hos personer med PSC och komorbiditeter som astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom, där steroidanvändning skulle vara förväntad, kan bero på att de använder andra behandlingsmediciner, att steroidanvändningen inte varat tillräckligt länge eller bara på en begränsning av urvalsstorleken. Kalciumsignaleringens inblandning i PSC-bildningen verkar komplex, med tanke på att personer som tog kalciumtillskott och osteoporosmediciner verkade ha högre 25-OH D-nivåer trots PSC-bildning. När det gäller patienter som tar Ca2+-tillskott, vanligen på grund av begynnande osteopeni eller en osteoporosdiagnos, innehåller dessa tillskott ofta D-vitamin i formuleringen, vilket bidrar till deras förhöjda 25-OH D-nivå. Det har visat sig att så länge D-vitaminnivåerna är tillräckliga behöver kalciumintaget inte vara högre än 800 mg/dag36 vid osteoporos. De som tog kalciumkanalblockerare hade liknande nivåer av D-vitamin som de som inte använde dessa läkemedel. Eftersom Ca2+-kanalblockerare förskrivs för hypertoni, som inte heller är starkt korrelerat med D-vitaminbrist, är detta kanske inte heller oväntat.

I det tidiga stadiet av ASC och PSC påverkar D-vitaminbrist LEC:s kalciummetabolism, vilket leder till att cellförbindelserna separeras och att det bildas cystiska vakuoler som är synliga som vattenspaltcystor. Med tiden blir linsvävnaden grumlig och förvrängd av kalkavlagringar; mikroskopiskt sett förvandlas de klara LEC:erna till grumliga fibrocyter, som slutligen bryts ner och avlagrar Ca2+ på kapseln och bildar vita linsretrodotter.37 Hos fem patienter i denna serie med bevis på tidiga axiella subkapsulära vattenspaltcystor,38 normaliserades deras linser oväntat efter intag av 5 000 IE D3-vitamin som togs för att behandla deras låga D-vitaminnivå.

Och även om 25-OH D finns tillgängligt i den mänskliga kosten kan det också syntetiseras från ultraviolett bestrålning av 7-dehydroxykolesterol, en prekursor som finns i däggdjurs hud. Efter hudproduktion eller intestinal absorption från näringskällor metaboliseras det till 25-OH D3 i levern av cytokrom P450 (CYP) 27A1. CYP27B1 i njurarna omvandlar sedan denna förening till det fysiologiskt aktiva hormonet, 1α,25-dihydroxyvitamin D (kalcitriol).39 Kalcitriol binder till den intracellulära D-vitaminreceptorn (VDR), som heterodimeriseras med retinoic X-receptorn och binder DNA. Den proteintranskription som på så sätt initieras reglerar kalciummetabolismen. Genen för VDR har variantpolymorfismer hos en bråkdel av den amerikanska befolkningen med olika sjukdomar.40 Patienter med den muterade formen E420A av VDR är kända för att ha D-vitaminresistent raketsjukdom, vilket kräver D-vitamintillskott i doser på upp till 100 000 IE dagligen för att bibehålla adekvata blodnivåer.41 Man misstänker att mindre allvarliga former av VDR-nedsättning gör att vissa individer har svårare att bibehålla adekvata D3-vitaminnivåer utan tillskott. Man hoppas att med ökande och billiga gentestmetoder kan andra haplotyp VDR-variationer karakteriseras för att hjälpa till att identifiera patienter som skulle kunna dra nytta av ytterligare D-vitamintillskott och därmed minska deras risk för PSC-kataraktbildning och andra besläktade sjukdomar.