Topplatsen i vårt årliga resultattavla med en uppdatering av de 50 bästa läkemedelsförsäljningsproducenterna inom global biofarma – som nu är inne på sin 19:e upplaga – förblev oförändrad för fjärde året i rad (Pfizer, var vänlig och stig fram). Men i den jockeying av positioner under, intressant nog, upplevde man sin beskärda del av rörelse jämfört med de senaste åren. Manövreringen kan vara ett tecken på faktorer som diversifiering av verksamheten, ett fortfarande väl förankrat patentskydd, ytterligare utvidgade indikationer för populära behandlingar, mer målinriktade portföljer och pipelines samt utmaningarna för en gång nya läkemedel – till och med botande ”förstlingar” – när det gäller att behålla marknadsandelar.
Och kanske är den blygsamma omflyttningen en liten signal om de större förändringar som kommer att ske för biofarma- och hälsovårdsföretagen – förändringar i den operativa strategin och framsteg inom medicinsk vetenskap och teknik som fortfarande ligger för långt fram i horisonten för att manifestera sig på ett betydande sätt i de stora läkemedels- och bioteknikföretagens kommersiella produktion.
I data som återigen tillhandahölls i samarbete med marknadsundersökningsföretaget Evaluate Ltd, rankades Pfizer på första plats när det gäller intäkter från receptbelagda läkemedel för 2018, totalt 45,3 miljarder dollar (se förklaringen av hur listorna beräknades längst ner i tabellen nedan). För Pfizer är det särskilt värt att notera att försäljningen av bröstcancerläkemedlet Ibrance, som i april fick FDA:s godkännande för män med HR+, HER2- metastaserande bröstcancer, ökade med 31,7 % förra året jämfört med siffrorna för helåret 2017. Pfizers onkologiportfölj, tillsammans med Eliquis och bolagets biosimilarer, förväntas enligt uppgift driva vinsttillväxten på kort sikt för läkemedelsjätten. Förra året gick Eliquis om warfarin för att bli ledande på den amerikanska marknaden för orala antikoagulantia.
Roche och Novartis bytte andra och tredje plats i den senaste rankningen, där Roche gick förbi Novartis med en ökning på 6,8 % av försäljningen av receptbelagda läkemedel. Roche spenderade också mer än något annat företag på forskning och utveckling, med en investering på 9,8 miljarder dollar. Herceptin är fortfarande Roches mest sålda läkemedel, men patentet har löpt ut, och enligt en rapport i Reuters sjönk läkemedlets försäljning med 16 % i Europa förra året, och i år hotar potentiell amerikansk konkurrens från biosimilarer från Celltrion och Teva, Pfizer och Mylan. Om affären går igenom kommer Roche att lägga till försäljning och pipelinetillgångar via sitt förvärv i februari av Spark Therapeutics för 4,8 miljarder dollar (vid pressläggning var erbjudandet inne i sin andra förlängningsperiod). I slutet av 2017 fick Spark godkännande för Luxturna, den första riktade genterapin någonsin, som behandlar ärftlig näthinneblindhet. Spark fokuserar också på genterapier för blödarsjuka, lysosomala lagringssjukdomar och neurodegenerativa sjukdomar.
Novartis, som uppvisade en ökning av läkemedelsintäkterna med 3,8 % på vår lista, har på senare tid fått mycket uppmärksamhet kring sin egen genterapiprodukt, Zolgensma, som godkändes av FDA i slutet av förra månaden för att behandla barn under två år med spinal muskelatrofi, en potentiellt dödlig sjukdom. Novartis prissatte engångsinfusionen till 2,1 miljoner dollar, ett pris som har väckt uppmärksamhet och som illustrerar det nya vatten som genterapier i allmänhet utgör för hälso- och sjukvårdssystem och betalare samt myndigheter och tillsynsmyndigheter när de ska ta reda på hur dessa produkter ska täckas och finansieras (se vår korrespondents rapport från Washington här). Efter att först ha bedömt att Zolgensma inte är kostnadseffektivt till en prislapp på 2,1 miljoner dollar ändrade Institute for Clinical and Economic Review (ICER) kurs förra månaden efter att ha granskat nya data och värdebaserade betalningsplaner. Enligt publicerade rapporter säger Novartis att man har gott om tillverkningskapacitet för att uppfylla kraven för lanseringen av Zolgensma. Produktionshinder bidrog till en långsammare lansering för Novartis cellterapi Kymriah, världens första CAR-T-läkemedel, som fick sitt första godkännande i augusti 2017. Kymriah riktar sig mot akut lymfatisk leukemi (ALL).
Med mindre fanfarer än vad CAR-T-vågen fick, men kanske med större blockbusterpotential på kort sikt, fick Novartis förra månaden godkänt av myndigheterna för Piqray, det första läkemedlet som är särskilt utformat för HR+/HER2- bröstcancerpatienter med en PIK3CA-mutation. Det är också det första nya läkemedlet som godkänts inom ramen för FDA:s pilotprogram Real-Time Oncology Review. Huvudprodukten Gilenya genererade 3,3 miljarder dollar i försäljning 2018, men enligt rapporter överträffade dermatologiläkemedlet Cosentyx Gilenya under det första kvartalet i år och blev Novartis mest sålda produkt.
Företagets filosofi har varit att inte förlita sig på en eller två behandlingar för att driva tillväxten, utan att förankra läkemedelstillgångar inom sex terapeutiska områden (i nyligen publicerade rapporter hävdar Novartis att det har 25 blockbuster-kandidater i kliniken). Enligt prognoser publicerade av Yahoo och FiercePharma kommer Novartis att vara världens största läkemedelsförsäljare 2024. Kan den schweiziska jätten hoppa över Pfizer och Roche i vår Pharma 50-ranking under de närmaste åren och säkra toppositionen för första gången sedan 2015?
Andra anmärkningsvärda förskjutningar i topp 10-placeringarna inkluderar:
n Johnson & Johnsons flyttning upp en plats till nr 4, bakom en läkemedelsförsäljningstillväxt på 12,8 % jämfört med föregående år.
n Merck & Co, som visserligen avstår från J&J, uppvisade en vinst på 5,6 % på ånga av sitt expanderande flaggskepp Keytruda, cancerimmunoterapin. Försäljningen av läkemedlet ökade med 88 % under 2018, till 7,2 miljarder dollar. (Keytruda beräknas nå en årlig försäljning på 10 miljarder dollar under sitt femte år). Det fick FDA-godkännande i april som förstahandsbehandling för patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) i stadium III som inte är kandidater för kirurgisk resektion eller definitiv kemoradiation. Keytruda fick också grönt ljus i kombination med Pfizers Inlyta för tidigare obehandlad njurcancer.
n AbbVie bytte plats med GlaxoSmithKline och hoppade upp till sjunde plats på listan. Företaget redovisade en 15,6-procentig ökning av Rx-intäkterna bakom 19,9 miljarder dollar i försäljning av Humira. Även om Humiras EU-patent gick ut förra året har AbbVie ingått överenskommelser för att avvärja den amerikanska biosimilarkonkurrensen fram till januari 2023. Som förberedelse försöker företaget dock stärka försäljningen av sina nyare läkemedel Skyrizi och upadacitinib. Företaget erbjuder till exempel rabatter på Humira för att säkra en gynnsam formulärtäckning för Skyrizi, en monoklonal antikropp som godkändes i USA och Europa i april för psoriasis (den har fördelar i form av mindre frekventa doser och hade bättre hudförbättringsfrekvens under kliniska tester än liknande läkemedel på marknaden).
n Gilead, som trots stark försäljning av sina hiv-läkemedel föll en plats till nr 10. Bioteknikföretagets totala intäkter för receptbelagda läkemedel sjönk med 15,5 %, vilket till stor del berodde på fortsatta nedgångar för dess läkemedel mot hepatit C-virus (HCV), där de en gång banbrytande läkemedlen Harvoni och Sovaldi – som botar patienterna från HCV efter en enda behandling – har förlorat marknadsandelar till konkurrerande läkemedelslanseringar under de senaste åren.
Nästa sida: Ranking 11-50
Observationer från fältet
Närmast utanför topp 10 tar Bristol-Myers Squibb plats 11 i vår rankning, med konkurrenten Opdivo, PD-1-hämmaren Keytruda, som drog in 6,7 miljarder dollar i försäljning, vilket är en ökning med 36 procent. Denna ökning kan dämpas något av att BMS tidigare i år frivilligt drog tillbaka sin ansökan om Opdivo i kombination med Yervoy som första linjens behandling för avancerade icke-NSCLC-patienter med tumörmutationer, och Opdivos misslyckande i en fas III-studie om hjärncancer, som tillkännagavs förra månaden. Eliquis, som BMS tillverkar i samarbete med Pfizer, fortsatte att växa med mer än 30 % per år.
BMS är redo att klättra uppåt i rangordningen under de kommande åren efter sin sammanslagning med Celgene för 74 miljarder dollar, som efter månader av bråk slutligen godkändes av BMS aktieägare i april. Affären förväntas slutföras under det tredje kvartalet i år, vilket innebär att flera nya läkemedelskandidater från Celgenes pipeline läggs till, bland annat den potentiella multiplika skleros-blockbustern ozanimod. BMS kommer också att få rättigheterna till Revlimid, Celgene’s långvariga storsäljare mot cancer, och dess CAR-T-portfölj, som bioteket förvärvade förra året genom sitt uppköp av Juno Therapeutics för 9 miljarder dollar. Revlimid fortsätter att expandera till nya patientgrupper och fick i slutet av maj FDA-godkännande, tillsammans med Roches Rituxan, som ett kemoterapifritt kombinationsläkemedel för patienter med tidigare behandlade follikulära lymfom eller lymfom i marginalzonen.
I fråga om Rx-försäljning hoppade Celgene från 21:a plats till 17:e plats i årets rankning. Enligt uppgifter från Evaluate ökade BMS och Celgene sina R&D-utgifter under 2018 med 6,4 % respektive 35,4 %. Celgenes ökning var den högsta bland företag som investerade minst 1 miljard dollar i R&D. En annan anmärkningsvärd R&D-utgift var Regenerons, som trots en 38:e plats i läkemedelsförsäljning spenderade 21:a mest på R&D och investerade 2,2 miljarder dollar.
Nya deltagare i år i Pharma 50 inkluderar Hong Kong-baserade Sino Biopharmaceutical på 42:a plats, Bostons Vertex Pharmaceuticials på 43:a plats, samt det franska biofarmaföretaget Ipsen och det Kinabaserade Jiangsu Hengrui Medicine på 46:e respektive 47:e plats.
Affärer och diversifiering
Affärerna mellan BMS-Celgene och Roche-Spark, tillsammans med Eli Lillys förvärv av Loxo Oncology för 8 miljarder dollar, kan signalera början på en våg av M&A-aktivitet i branschen som kommer att pågå fram till 2020, säger analytiker, eftersom företagen försöker öka diversifieringen till nya områden och lägga mer resurser för forskning och utveckling på terapeutiska nischer med stark priskraft, såsom sällsynta sjukdomar. Enligt en rapport från Evaluate kommer sällsynta och särläkemedel att utgöra en femtedel av den globala försäljningen av receptbelagda läkemedel år 2024, vilket motsvarar 242 miljarder dollar i utgifter.
Takedas förvärv av specialisten på sällsynta sjukdomar Shire, som först tillkännagavs i mars 2018, slutfördes officiellt i början av januari för 62,2 miljarder dollar, vilket gör det till den största biotekniska arbetsgivaren i Massachusetts och gör företaget till en av de tio största producenterna av läkemedelsintäkter. I andra mega-affärer köpte GSK förra året ut Novartis andel i deras samriskföretag inom konsumenthälsa för 13 miljarder dollar och slog samman sin konsumentverksamhet med Pfizer, som en del av GSK:s plan att dela upp sig i två separata verksamheter, och Sanofi slutförde sitt förvärv av Bioverative, ett amerikanskt biotekniskt företag med inriktning på blödarsjuka och andra sällsynta blodsjukdomar, för 11,6 miljarder dollar.
På generikafronten kom Mylan, rankad 22:a på vår lista med 11,1 miljarder dollar i läkemedelsförsäljning 2018, i maj överens om att köpa Aspen Pharmacares portfölj av receptbelagda och receptfria produkter i Australien och Nya Zeeland för 130 miljoner dollar, och Mallinckrodt, rankad 48:e, tillkännagav planer på att avknoppa sin verksamhet för generiska läkemedel som en separat enhet och döpa om den återstående verksamheten för specialiserade märkesläkemedel till Sonorant Therapeutics Plc. Mylan och Teva är bland de 20 tillverkare av generiska läkemedel som nämns i en stämningsansökan som utfärdades förra månaden av 44 amerikanska delstater för påstådda prisöverenskommelser.
En trolig påverkansfaktor i årets Pharma 50 är den fortsatta boomen på marknaden för specialläkemedel. Nya siffror utfärdade av Peterson-Kaiser Health System Tracker visade att bland vanligt förekommande specialläkemedel har priserna på märkesläkemedel ökat med 57 procent sedan 2014. Samtidigt har utgifterna för receptbelagda läkemedel totalt sett, kanske överraskande nog, varit relativt oförändrade, åtminstone enligt statliga och privata industrikällor. MarketWatch rapporterade i mars att kostnaden för Rx under föregående år hade sjunkit med 1,2 % – den största 12-månaders nedgången sedan 1972.
Världsvinster, uppdrag
En annan drivkraft som påverkar våra siffror är tillväxttakten hos multinationella läkemedelstillverkare på tillväxtmarknader. Enligt publicerade rapporter var tillväxten på tillväxtmarknaderna under första kvartalet i år i genomsnitt 13,3 % bland ett urval av stora läkemedelsföretag, med 29 % i Kina – jämfört med 8,2 % tillväxt i USA. Med tanke på att läkemedelsindustrin står inför ökande krav på att förbättra den globala hälsan och bevara sina folkhälsouppdrag, visar en ny studie från Access to Medicine Foundation att läkemedelstillverkarna ”tar på allvar de problem som människor i låg- och medelinkomstländer möter när det gäller att få tillgång till hälso- och sjukvård”, men framstegen har varit sporadiska och ofta har man bara inriktat sig på ett fåtal sjukdomar i ett litet antal länder. I studien, som analyserade tio års data, konstateras att forsknings- och utvecklingsarbetet har mer än fördubblats sedan 2014 för 47 prioriterade sjukdomar med hög belastning, däribland hiv/aids, malaria och tuberkulos, och att läkemedelsföretagen oftare än tidigare använder sig av prissättning, licensiering och donationer som taktik för att förbättra tillgången till läkemedel i låg- och medelinkomstländer.
Det är denna dynamik inom den globala hälso- och sjukvården som för oss till årets speciella Pharma 50-följe av gästförfattaren Lauren Seufert, grundare av emOcean Coaching & Consulting När Seufert sätter scenen för ett stycke om ledarskapsstrategier för biofarmaceutiska företag i förändring, pekar hon på de organisatoriska störningar som äger rum på global nivå. Som exempel nämner hon handelskrig med öst och den fortsatta debatten om globalt kontra nationellt fokus i många regioner. I kombination med störningar från tekniska framsteg och digitalisering, nya affärsmodeller som styr alla delar av värdekedjan, ekonomiska fluktuationer runt
i världen och förändrade sociala och politiska landskap, betonar Seufert hur viktigt det är för chefer inom läkemedelsbranschen att förbereda sina företag för att klara sig i denna framtida VUCA-värld (volatilitet, osäkerhet, komplexitet och tvetydighet).
Under tiden fortsätter ledarna för läkemedelsbranschen att ta itu med den bredare branschens utmaningar när det gäller anseende och förtroende. Detta gäller särskilt i USA, där allmänhetens inställning till branschen faktiskt förbättrades något i år, enligt Edelmans årliga förtroendebarometer. Enligt deras undersökning ökade förtroendet för läkemedelsindustrin i USA med sex poäng, vilket innebär att läkemedelsindustrin nu har en total siffra på 44 poäng (en siffra på 60 poäng eller mer anses vara ”betrodd” enligt Edelmans bedömning). Läkemedelsindustrins totala globala förtroendesiffror ökade med fyra poäng till 67, vilket innebär en placering på den nedre halvan av de 15 studerade branscherna.
R&D reshaped
Ett förändrat klimat och en förändrad driftsmiljö för klinisk forskning skulle kunna börja påverka Pharma 50 förr snarare än senare. Under 2018 godkände FDA 59 nya molekylära enheter, det högsta årliga antalet i historien (förstora diagrammet nedan), varav 27 % av dessa precisionsmediciner för att behandla cancer och dess symtom, enligt en rapport från IQVIA Institute.
Det är dessutom så att 46 % av godkännandena godkändes baserat på data från prövningar med färre än 500 patienter och 42 % godkändes på grundval av endast en prövning.
Dessa trender illustrerar det ökande antalet nya läkemedelsgodkännanden som sponsras av mindre utvecklare i klinisk fas – många av dem finansieras av private equity och riskkapital. IQVIA fann att framväxande biofarmaceutiska
företag patenterade nästan två tredjedelar av de nya läkemedel som lanserades 2018, och de stod för 72 % av den sena pipelinen, jämfört med 65 % 2013 och 52 % 2003.
Totalt växte den sena pipelinen med 11 % 2018, enligt IQVIA-rapporten, och det totala antalet påbörjade kliniska prövningar förra året ökade med 9 % jämfört med föregående år och 35 % under de senaste fem åren. Enligt Tufts Center for the Study of Drug Development (CSDD) är hälften av alla läkemedel i R&D-pipeline – och cirka 80 % av alla prövade läkemedel för cancerrelaterade sjukdomar – nu beroende av biomarkör- och genetiska data för att rikta in terapeutiska medel. Ken Getz, chef för sponsrad forskning vid Tufts CSDD, konstaterar i en ny kolumn i Pharm Execs systerpublikation Applied Clinical Trials att det nu finns mer än 11 000 aktiva molekyler under utveckling, vilket är en tillväxttakt på 5-7 % från år till år under två decennier.
I fråga om 2018 års rekordstora antal godkännanden i USA konstaterar Getz att 73 procent godkändes enligt statusen ”prioriterad granskning” och att en tredjedel av de nya godkännandena var först i klassen-läkemedel som erbjuder nya sätt att behandla vissa sjukdomar.
”Detta är en anmärkningsvärd prestation, särskilt mot bakgrund av det anemiska antalet årliga godkännanden som vi såg under perioden 2005-2010”, konstaterar Getz.
Men även om man frossar i läkemedelsindustrins innovationsuppgång förblir läkemedelsutvecklingen naturligtvis i huvudsak en högriskinvestering. En nyligen genomförd studie av Accenture visade att behandlingar som anses vara mer innovativa – kopplade till saker som genomik, biomarkörer, kompletterande diagnostik och nya leveransmetoder – faktiskt har större sannolikhet att nå marknaden, vilket är en liten motvikt till den länge rådande uppfattningen att ungefär nio av tio läkemedel som går in i klinisk testning misslyckas (i en analys av 60 000 produkter från 2000 till 2017 rapporterade Accenture att antalet framgångsrika läkemedel som går från klinik till marknad ligger på mellan 6 % och 40 %).
Och även om det kanske inte är någon exakt vetenskap att fastställa exakta misslyckandefrekvenser, påminner Getz oss ändå om att processerna för läkemedelsutveckling är mycket komplexa och ineffektiva, och att de inte har gjort mycket för att förbättra varaktigheten. Han hävdar också att det typiska läkemedlet i genomsnitt genererar en relativt låg och sjunkande avkastning på utvecklingsinvesteringen, med tanke på den höga kapitaliserade kostnaden för att få ett läkemedel godkänt av FDA. Getz säger att omkring 150 miljarder dollar spenderades på global R&D-verksamhet 2018.
”För att förbli livskraftiga måste läkemedelsutvecklare omvandla långvariga R&D-verksamhetsprocesser och -rutiner som till stor del är öländska och sekventiella, som stöds av överflödiga resurser och personal och som underutnyttjar viktiga tillgångar och expertis”, skriver han. ”Den ökande betydelsen av precisionsmediciner och behandlingar för sällsynta sjukdomar och målinriktade patientsubpopulationer – som alla kräver mer komplexa kliniska prövningar och längre tid för att identifiera och rekrytera patienter – ökar trycket på läkemedelsutvecklare att påskynda denna omvandling.”
En del inom stora läkemedelsföretag verkar reagera. Förra månaden bildade Novartis, Otsuka, Pfizer och Sanofi allianser med Verily, Alphabets enhet för biovetenskap, i hopp om att omforma kliniska prövningar inom sjukdomsområden som cancer, psykisk hälsa, diabetes, dermatologi och hjärtsjukdomar. Läkemedelsföretagen kommer att utveckla kliniska forskningsprogram med hjälp av teknik som utvecklats inom ramen för Verilys Project Baseline. Baseline-plattformen är utformad för att engagera ett större antal patienter och kliniker i forskningen och samla in mer omfattande data av högre kvalitet. Parterna kommer också att utforska nya tillvägagångssätt för att generera realvärldsbevis (RWE) med hjälp av plattformen för att organisera och aktivera hälsoinformation från elektroniska patientjournaler, sensorer och andra digitala källor.
Farmaföretagens intresse för RWE har vuxit avsevärt. Både Pfizer och BMS har till exempel nyligen ingått strategiska avtal med Concerto HealthAI, som fokuserar på cancerspecifika realvärldsdata (RWD) och avancerad artificiell intelligens (AI) för generering av RWE. Företagen kommer att använda Concertos plattform och AI-modeller för att identifiera och utveckla precisionsläkemedel inom onkologi samt för att bättre förstå hur läkemedel används för att bidra till att förbättra patienternas resultat.
Totalt sett har branschen ökat sitt användande av AI och maskininlärning på många fronter. En nyligen genomförd analys av Tufts CSDD och DIA visade att funktionen för klinisk verksamhet använder AI i störst utsträckning, följt av läkemedelsövervakning/säkerhet/riskhantering och informationsteknik. Löftena om molnteknik ökar också inom läkemedelsindustrin för att hjälpa till att bearbeta de stora datamängder och flera olika datakällor som nu ingår i den kliniska forskningen.