Warfarin, en vitamin K-antagonist, används för att förhindra trombotiska händelser vid tillstånd som förmaksflimmer (AF).
Mer än 30 miljoner warfarinrecept utfärdas årligen, men trots den utbredda användningen har det många begränsningar. Noterbara läkemedelsinteraktioner inkluderar antibiotika, antikoagulantia, trombocythämmande medel och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
NSAID, som används för sin analgetiska effekt och är receptfria, hämmar trombocyter och kan ha negativa gastrointestinala effekter. Paracetamol, ett smärtstillande medel som används allmänt över hela världen, är ofta att föredra framför NSAID på grund av dess mer tilltalande biverkningsprofil. Upp till 18 % av de patienter som tar warfarin tar också paracetamol, men kliniker kanske inte känner till den potentiella interaktionen mellan de två läkemedlen.1
Fallrapporter
Antaliga fallrapporter har publicerats som beskriver patienter som tar warfarin och som drabbats av supraterapeutiska INR och blödningshändelser efter att ha tagit måttliga till höga doser av paracetamol under flera dagar. Blödningshändelserna omfattade tandköttsblödning, hematuri, retroperitonealt hematom och gastrointestinal blödning. Internationella normaliserade förhållanden (INR) varierade från 4,0 till 16,39 i studierna, där en studie rapporterade en patient som hade en protrombintid (PT) på 96 sekunder. INR:erna normaliserades mellan 7 och 10 dagar efter det att båda läkemedlen stoppades hos 2 av patienterna, medan färsk fryst plasma och/eller K-vitamin administrerades för att reversera effekterna av warfarin hos de andra. Patienterna konsumerade mellan cirka 1 och 4 gram paracetamol per dag under 4 till 10 dagar i fallrapporterna. I 2 fallrapporter fick patienterna återigen acetaminofen efter att INR hade stabiliserats; i båda fallen ökade INR igen.1
Prospektiva data
I en dubbelblind crossover-studie från 2005 som omfattade 11 patienter med en stabil warfarindos tilldelades patienterna 1 g acetaminofen eller placebo 4 gånger dagligen i 15 dagar, med en utspolningsperiod mellan de två faserna. Den genomsnittliga maximala ökningen av INR var 1,04 i paracetamolfasen jämfört med 0,20 i placebofasen (P = 0,003).2 En fortsättning av denna studie där ytterligare 9 patienter rekryterades visade en genomsnittlig maximal ökning av INR på 1,20 i paracetamolfasen jämfört med 0,37 i placebofasen (P <0,001), samt minskad aktivitet av faktorerna II, VII, IX och X. Inga blödningshändelser rapporterades under studien.3
I en nyare randomiserad, placebokontrollerad studie rekryterades 45 patienter med en stabil warfarindos för att få paracetamol 2 g/dag, paracetamol 3 g/dag eller placebo i ett 2:2:1-förhållande. Den genomsnittliga maximala ökningen av INR var 0,70 och 0,67 hos patienter som fick 2 respektive 3 g/dag (P <.02 jämfört med placebo). Noterbart är att behandlingen avbröts när INR steg till 3,5 eller högre. 4
En metaanalys från 2015 inkluderade 7 randomiserade kontrollerade studier med patienter som tog vitamin K-antagonister, inklusive warfarin och fenprocoumon, och som fick 1,3 till 4 g paracetamol per dag. Den genomsnittliga INR-ökningen för patienter som tog acetaminofen och warfarin samtidigt var 0,6, och 1 blödningshändelse inträffade. Försöken uteslöt patienter med labila INR och INR övervakades noggrant under hela försöken, vilket möjligen bidrog till det lilla antalet blödningshändelser.5
Potentiella mekanismer
Flera mekanismer har föreslagits för att förklara interaktionen mellan paracetamol och warfarin. Den toxiska metaboliten, N-acetyl-p-benzoquinon-imin (NAPQI), som är ett resultat av metaboliseringen av paracetamol genom CYP2E1, kan snabbt rensas bort genom konjugering med glutation i levern. NAPQI-ackumulering kan förekomma vid överdosering och vid induktion av CYP2E1 av acetaminofen självt, etanol eller diabetes. NAPQI kan störa vitamin K-beroende karboxylas och vitamin K-epoxidreduktas (VKOR) och därmed hämma vitamin K-cykeln på flera ställen. Andra mekanismer kan innefatta produktion av peroxynitrit och efterföljande inaktivering av VKOR, samt kompetitiv hämning av warfarinmetabolismen av paracetamol genom CYP-enzymerna.6
Rekommendationer
Trots att bevis för interaktion mellan paracetamol och warfarin har funnits tillgängliga sedan 1960-talet, är det fortfarande knappt med uppgifter om den kliniska betydelsen av interaktionen. Rekommendationer om hanteringen av patienter som tar båda läkemedlen är inte starka eftersom det inte finns några studier som undersöker utfall, t.ex. större blödningar. Det kan vara klokt att övervaka INR oftare om en patient som tidigare var stabil på en dos warfarin börjar ta schemalagd paracetamol. Slutligen, vid annars oförklarlig INR-variabilitet kan denna interaktion anses vara en bidragande faktor.6
1. Hughes GJ, Patel PN, Saxena N. Effekten av paracetamol på internationellt normaliserat förhållande hos patienter som får warfarinbehandling. Pharmacotherapy. 2011;31(6):591-7.
2. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Paracetamol: en blödningsriskfaktor hos patienter på warfarin. Br J Clin Pharmacol. 2005;59(3):371-4.
3. Mahé I, Bertrand N, Drouet L, et al. Interaktion mellan paracetamol och warfarin hos patienter: en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie. Haematologica. 2006;91(12):1621-7.
4. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al. Interaktion mellan paracetamol och warfarin hos vuxna som får långvariga orala antikoagulantia: en randomiserad kontrollerad studie. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(3):309-14.
5. Caldeira D, Costa J, Barra M, Pinto FJ, Ferreira JJ. Hur säker är användningen av paracetamol hos patienter som behandlas med vitamin K-antagonister? En systematisk genomgång och metaanalys. Thromb Res. 2015;135(1):58-61.
6. Lopes RD, Horowitz JD, Garcia DA, Crowther MA, Hylek EM. Interaktion mellan warfarin och paracetamol: en sammanfattning av bevisen och biologisk rimlighet. Blood. 2011;118(24):6269–73.